Tvorba kostní tkáně v tumorech ledvin – objasnění záhady


Bone formation in renal tumors – unraveling the mystery

Background:
Bone formation in kidney tumour is rare phenomenon. Calcification has been reported in wide variety of benign or malignant renal masses such as renal cell carcinoma, cystic renal diseases (with or without carcinoma), xanthogranulomatous pyelonephritis, Wilms’ tumour, neuroblastoma, osteosarcoma, chondrosarcoma and/or transitional cell carcinoma. In this present review, we summarise the proposed theories for bone formation, clinical presentation of such patients, influence of ossification and bone formation on the overall prognosis.

Material and Methods:
We reviewed the literature on bone formation in renal tumours using PubMed® and other sources from 1931 till date and selected the manuscripts which seemed most relevant to this topic.

Results:
As per our knowledge, approximately 75 cases of renal mass with bone formation have been reported in literature. Approximately 10% of renal masses have calcifications. These tumours present in a manner similar to renal cell carcinoma or transitional cell carcinoma of the renal pelvis. Approximately 20% of all calcified renal masses are malignant. Dull aching flank pain, painless hematuria and/or renal lump are the usual presentations. Majority of renal tumours with bone formation are clear cell carcinoma followed by transitional cell carcinoma of the renal pelvis and few adult Wilm’s tumours have been reported.

Conclusion:
Bone formation in renal tumours is an interesting but baffling phenomenon. In order to know more about this phenomenon, a multicentre format for research is needed.

Key words:
kidney neoplasms, osteogenesis, prognosis


Autoři: V. Singh ;  R. J. Sinha
Vyšlo v časopise: Urol List 2016; 14(1): 9-12

Souhrn

Úvod:
Vznik kostní tkáně v tumoru ledviny je velmi vzácný fenomén. Vznik kalcifikací byl zaznamenán v nejrůznějších typech benigních i maligních renálních útvarů, jako jsou např. cystická onemocnění ledviny (s/bez karcinomu), xantogranulomatózní pyelonefritida, Wilmsův tumor, neuroblastom, osteosarkom, chondrosarkom nebo karcinom z přechodných buněk. V tomto přehledovém článku uvádíme různé teorie vysvětlující mechanizmus tvorby kostní tkáně, dále hodnotíme klinický obraz u těchto pacientů a vliv osifikace a tvorby kostní tkáně na celkovou prognózu.

Materiál a metody:
Hodnotili jsme publikace zabývající se vznikem kostní tkáně v tumorech ledviny v databázi PubMed® a dalších zdrojích publikované od roku 1931 do současnosti a vybrali jsme pouze články, které měly podle našeho názoru největší přínos pro tuto problematiku.

Výsledky:
Podle našich informací bylo v literatuře popsáno přibližně 75 případů vzniku kostní hmoty v tumorech ledviny. Kalcifikace jsou přítomny přibližně u 10 % ledvinných nádorů. Tyto nádory se manifestují podobným způsobem jako karcinom z renálních buněk nebo karcinom z přechodných buněk ledvinné pánvičky. Přibližně 20 % všech kalcifikovaných ledvinných tumorů je maligních. Onemocnění se obvykle projevuje tupou bolestí v boku, bezbolestnou hematurií a renální rezistencí. Ve většině případů se kostní tkáň tvoří v karcinomech z jasných buněk a karcinomech z přechodného epitelu v ledvinné pánvičce, bylo popsáno několik případů osifikace rovněž ve Wilmsově tumoru u dospělých pacientů.

Závěr:
Tvorba kostní tkáně v nádorech ledviny představuje zajímavý, ale doposud neobjasněný fenomén. Abychom získali podrobnější poznatky o tomto jevu, bude zapotřebí provedení multicentrických studií.

Klíčová slova:
nádory ledviny, osteogeneze, prognóza

Úvod

Vznik kostní tkáně v tumoru ledviny je velmi vzácný fenomén. Vznik kalcifikací byl zaznamenán v nejrůznějších typech benigních i maligních renálních útvarů, jako jsou např. cystická onemocnění ledviny (s/bez karcinomu), xantogranulomatózní pyelonefritida, Wilmsův tumor, neuroblastom, osteosarkom, chondrosarkom nebo karcinom z přechodných buněk (transitional cell carcinoma – TCC) [1–5]. V tomto přehledovém článku uvádíme různé teorie vysvětlující mechanizmus tvorby kostní tkáně, dále hodnotíme klinický obraz u těchto pacientů a vliv osifikace a tvorby kostní tkáně na celkovou prognózu.

Teorie vysvětlující podstatu tvorby kostní tkáně

Heterotopická tvorba kostní tkáně in vivo

Na vzniku kostní tkáně v tumoru ledviny se podílejí zejména následující dva mechanizmy: 1. kostní metaplazie a 2. kostní diferenciace.

Teorie kostní metaplazie

Podle jedné z teorií je heterotopická tvorba kostní tkáně vyvolána metaplazií fibroblastů a/nebo pojivové tkáně. Kostní metaplazie může být zapříčiněna ischemií, nekrózou nebo zánětem v tumoru nebo okolní tkáni. Proces heterotopické osifikace mohou stimulovat a ovlivňovat rovněž následující faktory: infekce, iritace, změny pH tkáňové tekutiny, přítomnost kalcia a fosforu v moči a krvi nebo účinek enzymu fosfatázy v urotelu [6]. Během epizod stresu nebo stimulace se mezenchymální buňky mohou přeměňovat na jiné formy buněk pojivové tkáně, jako např. osteoblasty, v důsledku čehož dochází ke vzniku kostní tkáně. V nádorových a mezenchymálních buňkách dochází pravděpodobně k reparační mineralizaci a organizaci vedoucí ke kostní metaplazii.

Bylo prokázáno, že primárním faktorem, který má na svědomí vznik nové kostní tkáně a podílí se na procesu osifikace u některých typů nádorů, je kostní morfogenetický protein (bone morphogenetic protein – BMP) [7]. Bylo zjištěno, že BMP-2 vyvolává diferenciaci osteoblastů pluripotentních kmenových buněk.

Teorie kostní diferenciace

Jiná teorie tvrdí, že proces osifikace je vyvolán lokalizovanou osteogenní dife­renciací epiteliálních neoplastických buněk [8]. Neoplastické buňky se mohou dediferenciovat do ­sarkoma­tóz­ní proliferace, v důsledku čehož může docházet ke vzniku osteosarkomatózní komponenty [9]. V anglicky psané literatuře byl popsán ojedinělý výskyt sarkomatoidní varianty renálního karcinomu (renal cell carcinoma – RCC) s osteogenní diferenciací.

Pro stanovení původu nádorových buněk se doporučuje provedení ultrastrukturálního vyšetření elektronovým mikroskopem [8]. Tannenbaum popsal ultrastrukturální znaky RCC a uvádí následující charakteristické vlastnosti sarkomatoidního RCC: 1. pentalaminární desmozomy, 2. existence bazální membrány, 3. intracytoplazmatická lamina s oslabenou řasinkovou výstelkou. Tyto vlastnosti stojí za schopností buněk transformovat se do podoby modifikovaných epiteliálních buněk [10].

Macke et al zkoumali tkáň vřetenovitých sarkomatoidních buněk (elektronovým mikroskopem), v nichž nebyla patrná bazální membrána, ale zato byly dobře vytvořeny mezibuněčné spojovací plaky. V některých oblastech se mezi mezibuněčnými spojovacími plaky vytvořily mezibuněčné prostory charakteru lumen s mikroklky vyklenujícími se do těchto lumen [8]. Tyto nálezy nasvědčují tomu, že vřetenovité buňky vykazují některé znaky mezenchymálních buněk, jsou odvozeny od maligních epiteliálních buněk RCC a nemají fibroblastický ani osteoblastický původ. Dalo by se tedy předpokládat, že vznik kostní tkáně má metaplastický původ (aberantní diferenciace), spíše než by se jednalo o skutečný sarkom z mezenchymálních buněk.

Tvorba kostní tkáně in vitro

Experimentální studie prokazují, že uroteliální sliznice vykazuje za zvláštních okolností potenciál pro vznik kostní tkáně. Makin ukázal na experimentálním modelu, že transplantace sliznice močového měchýře vyvolává osteogenezi v oblasti pojivové tkáně [11]. Předpokládá se, že tento proces spočívá v uvolnění enzymů nezbytných pro tvorbu kostní tkáně ze sliznice močového měchýře. Při zkoumání histochemie enzymů bylo prokázáno, že urotel vykazuje potenciál pro uvolňování enzymů nezbytných pro vznik kostní tkáně [12,13]. Kagawa prokázal, že osteogenezi může iniciovat rovněž transplantace epitelu z močového měchýře do přední stěny břišní. Autor rozděluje proces osteogeneze na čtyři stadia: 1. regenerační stadium (1.–5. den), 2. vznik cysty (5.–10. den), 3. vznik hyalinu (7.–15. den) a 4. stadium osteogeneze (od 15. dne dále) [13].

Techniky tvorby kostní tkáně v laboratorních podmínkách

Byly učiněny pokusy o vytvoření kostní tkáně v ledvině pomocí různých metod, které lze zařadit do dvou hlavních technik.

První technika spočívá v restrikci krevního zásobení podvazem ledvinné stopky (s/bez přerušení močovodu). Na králičím modelu došlo po podvazu stopky ke vzniku kalcifikace v ledvině. Během několika dnů došlo k rozsáhlé kalcifikaci nekrotické renální tkáně. O několik týdnů později se zejména pod sliznicí ledvinné pánvičky (s výběžky zasahujícími do zbytků ledviny) začala konstantě vytvářet kostní tkáň. Za tento proces je zodpovědný stimulační účinek epitelu ledvinné pánvičky na tvorbu kostní tkáně [11]. Po ligaci renální arterie a/nebo žil dochází k rozsáhlé nekróze renálního parenchymu. Vzhledem k odlišnému cévnímu zásobení tento proces neprobíhá v ledvinné pánvičce ani v močovodu.

Druhá technika spočívá ve schopnosti močových cest osifikovat ostatní tkáně, které se s nimi dostanou do kontaktu. Při pokusu o korekci defektu v močových cestách pomocí tkáně transplantované z fascie, svalu a kůže ze stěny břišní došlo na zvířecím modelu k vytvoření vrstvy kostní tkáně v části štěpu přiléhající k urotelu ledviny [11].

Phemister zaznamenal totožný výsledek při transplantaci různých typů tkání do urotelu [14]. Huggins prokázal, že epitel ledvinné pánvičky vykazuje speciální osteogenní vlastnosti, což považuje za primární faktor zodpovědný za osifikaci. Autor pozoroval vznik kalcifikací a kostní tkáně u nejrůznějších typů transplantované tkáně. Derivací proudu moči z močového měchýře před transplantací autor dokázal, že výsledná osifikace a kalcifikace nebyla zapříčiněna působením kyselé moči, ale vlastnostmi samotného urotelu [12,15,16].

Klinické důsledky heterotopické tvorby kostní tkáně

V literatuře nebylo popsáno více než 75 případů ledvinných útvarů obsahujících kostní tkáň [17–19]. Tyto nádory se manifestovaly podobným způsobem jako RCC nebo TCC ledvinné pánvičky. Onemocnění se obvykle projevuje tupou bolestí v boku, bezbolestnou hematurií a renální rezistencí [20–22]. Průměrný věk pacientů v době manifestace onemocnění činí 44 let (rozmezí 6–74 let), bez rozdílu mezi oběma pohlavími [22]. Rovněž byly zaznamenány případy oboustranného synchronního RCC projevujícího se bolestí v bedrech na jedné straně a incidentální detekce tumoru na kontralaterální straně s kostní metaplazií [9]. Světlobuněčný renální karcinom (clear cell renal carcinoma – ccRCC) představuje nej­častější histopatologickou variantu, následuje chromofobní RCC a varianta z vřetenovitých buněk se sarkomatoidní diferenciací. Několik publikací uvádí případy kostní metaplazie rovněž u TCC ledvinné pávičky a Wilmsova tumoru u dospělých [23–27].

Kalcifikace jsou přítomny přibližně u 10 % ledvinných nádorů [6,15,18,19]. Na základě radiografické klasifikace byly popsány tři typy kalcifikací: periferní, nonperiferní a kombinovaná [18,19,28,29]. Nejčastěji se uvádí (nonperiferní) kalcifikace. Přítomnost tvrdé kosti uvnitř ledvinného nádoru vede ke vzniku radioopákní oblasti patrné na prostém snímku ledvin a močového měchýře a při ultrazvukovém vyšetření ledviny vytváří akustický stín [20]. Konkrement i tvrdá kost jsou na prostém snímku ledvin a močového měchýře, ultrazvukovém vyšetření ledviny a nativním CT ledviny zaměnitelné, což představuje diagnostické dilema při předoperační diferenciaci [20].

Histopatologická analýza maligních renálních tumorů s kostní metaplazií a kostní diferenciací ukázala, že v 98 % případů se jedná o kostní metaplazii a v 1,5–2 % případů o kostní diferenciaci [8,9,20,30,31].

Diskuze

Přibližně 20 % všech kalcifikovaných ledvinných tumorů je maligních [18]. Roli BMP-2 v rámci osifikace RCC hodnotí Yamasaki et al u pacienta s ccRCC. Byla provedena imunohistochemická analýza s použitím protilátek proti BMP-2 a receptoru BMPr-Ib [32]. Pozitivní barvení BMP-2 bylo pozorováno pouze v cytoplazmě nádorových buněk, ale nikoli ve stromálních buňkách osifikovaného RCC. Autoři prokázali, že vzorky získané od pacientů s RCC bez osifikace vykazují negativní barvení BMP-2 a pozitivní barvení BMPr-Ib. Autoři rovněž naznačují, že osifikace může být způsobena metaplazií pluripotentních kmenových buněk na osteoblasty mechanizmem parakrinní sekrece BMP-2 z nádorových buněk [32].

Haddad et al uvádějí další případ RCC s osifikací vycházející z kapsuly ledviny u pacienta s anamnézou perirenálního hematomu v důsledku traumatu v oblasti bederní krajiny prodělaného před 23 lety. Autoři se domnívají, že uvíznutí několika distálních renálních tubulárních epiteliálních buněk a následná maligní degenerace mohou být příčinou vzniku kostní tkáně, protože nádor byl obklopen lemem kalcifikace a osifikace [30].

Přítomnost kostní metaplazie v synchronním bilaterálním RCC popisují rovněž Bielsa et al. Autoři uvádějí, že kostní tkáň se nacházela v blízkosti nádorových buněk (ale nevycházela z nich) a souvisela s metaplazií stromatu nádoru [9]. Fernandez-Conde et al uvádějí, že uroteliální sliznice vykazuje potenciál vytvářet za patologických podmínek kostní tkáň a lokální zánět může osifikační proces dále podporovat [33].

Předkládáme hypotézu, že v počátečních stadiích vzniku tumoru dochází k tzv. uvíznutí malé oblasti urotelu z kalichů. Urotel zachycený uvnitř tumoru může být příčinou vzniku kostní tkáně.

Farrow et al ve svém přehledovém článku popisují tři tumory s oblastmi osteogenního sarkomu a ložisky nádorových buněk na přechodu od karcinomatózních až po pleomorfní sarkomatoidní buňky. Autoři uvádějí, že v tomto případě se jednalo o metaplastickou transformaci karcinomatózních buněk a nikoli o skutečný karcinosarkom, kdy sarkomatoidními prvky byly maligní buňky, které vznikly z nonepiteliální mezodermální tkáně [34].

Macke et al uvádějí případ RCC s osteogenní a sarkomatoidní diferenciací. Autoři popisují výsledky vyšetření pomocí světelného mikroskopu prokazující dvě zřetelná prolínající se uspořádání nádorových buněk. Jedno uspořádání odpovídalo ccRCC s hnízdy nádorových buněk, druhé sarkomatoidu sestávajícího z maligních vřetenovitých buněk s oblastmi dobře formovaného osteoidu a mineralizovaných kostních trámců a ložisek maligně vyhlížející chrupavčité tkáně. Maligní buňky byly vícejaderné s hyperchromatickým jádrem. Tkáň mezi kostními trámci byla tvořena vřetenovitými buňkami a v některých oblastech vykazovala pravidelný vztah, v jiných oblastech však byly buňky zvětšené, hyperchromatické a vícejaderné [8].

Moon et al popisují případ ccRCC (adenokarcinomu) se zřetelnou oddělenou oblastí osteogenního sarkomu. Pomocí světelného mikroskopu nebyl mezi oběma zónami identifikován žádný přechod. Osteogenní oblast byla identifikována jako skutečný sarkom narůstající synchronně, ale nezávisle na ccRCC [24].

Prognóza

Přítomnost kalcifikací a/nebo osifikace a jejich vliv na prognózu je diskutabilní. Ačkoli se osifikace uvádí jako příznivý marker RCC, tento princip zůstává nejasný [34–37]. Bloom et al popisují případ multicystického ccRCC s difuzní kostní metaplazií a zdůrazňují, že tento typ tumoru má dobrou prognózu [26].

Braasch a Griffin naznačují, že kalcifikace v RCC jsou spojeny s příznivou prognózou [1]. Důvodem pro dobrou prognózu může být přítomnost kostní metaplazie mezenchymálních buněk/fibroblastů způsobená hypovaskulární povahou těchto renálních tumorů [17,22]. Hypovaskulární//avaskulární povaha tumoru vyvolává uvnitř nádoru ischemii a infarkt, což vede k mineralizaci mezenchymálních buněk/fibroblastů a metaplastické osifikaci. To se klinicky projeví jako ložiska zatvrdnutí a při radiologickém vyšetření jako kalcifikace. Histopatologické vyšetření vzorků odebraných během nefrektomie ukázalo, že většinu těchto tumorů tvoří ccRCC nebo chromofóbní RCC.

Patterson et al navrhli pravidlo pro predikci prognózy kalcifikovaných renálních tumorů zobrazených pomocí CT. Autoři předpokládají, že 92 % měkké tkáně zasahující mimo kalcifikace může mít maligní povahu [17]. Rozšíření tumoru mimo oblast kalcifikace nepřímo nasvědčuje hypervaskulární a agresivní povaze tumoru.

Macke et al předvídali nejhorší prognózu u tumorů obsahujících kalcifikace. Pravděpodobným vysvětlením může být nepříznivá histopatologická varianta jako např. karcinom z vřetenovitých buněk se sarkomatoidní diferenciací [8].

Závěr

Tvorba kostní tkáně v nádorech ledviny představuje zajímavý, ale doposud neobjasněný fenomén. Abychom získali podrobnější poznatky o tomto jevu, bude zapotřebí provedení multicentrických studií.

Dr. Rahul Janak Sinha

Department of Urology

King George’s Medical University

Lucknow 226003

India

rahuljanaksinha@rediffmail.com


Zdroje

1. Braasch WF, Griffin M. The prognosis in renal carcinoma and the clinical and pathologic data affecting it. JAMA 1936; 106(16): 1343–1346. doi: 10.1001/jama.1936.02770160001001.

2. Sniderman KW, Krieger JN, Seligson GR et al. The radiologic and clinical aspects of calcified hypernephroma. Radiology 1979; 131(1): 31–35.

3. Singh V, Sinha RJ, Sankhwar SN et al. Squamous cell carcinoma of the kidney – rarity redefined: case series with review of literature. J Cancer Sci Ther 2010; 2(4): 082–085.

4. Yokozaki H, Ukai R, Kawashita E et al. Chromophobe renal cell carcinoma with osseous metaplasia: a case report. Jpn J Clin Oncol 2000; 30(2): 101–104.

5. Holmes NM, Baskin LS. Heterotopic bone formation in the urinary tract. J Urol 2001; 166(5): 1859.

6. Pearlman CK, Schmiesing CA. Heterotopic bone formation in the kidney: case report. J Urol 1964; 91: 223–227.

7. Kypson AP, Morphew E, Jones R et al. Heterotopic ossification in rectal cancer: rare finding with a novel proposed mechanism. J Surg Oncol 2003; 82(2): 132–136.

8. Macke RA, Hussain MB, Imray TJ et al. Osteogenic and sarcomatoid differentiation of a renal cell carcinoma. Cancer 1985; 56(10): 2452–2457.

9. Bielsa O, Lloreta J, Arango O et al. Bone metaplasia in a case of bilateral renal cell carcinoma. Urol Int 2001; 66(1): 55–56.

10. Tannenbaum M. Ultrastructural pathology of human renal cell tumors. Pathol Annu 1971; 6(1): 249–277.

11. Makin M. Osteogenesis induced by vesical mucosal transplant in the guinea-pig. J Bone Joint Surg Br 1962; 44(1): 165–193.

12. Huggins CB. The phosphatase activity of transplants of the epithelium of the urinary bladder to the abdominal wall producing heterotopic ossification. Biochem J 1931; 25(3): 728–732.

13. Kagawa S. Enzyme histochemistry of bone induction by urinary bladder epithelium. J Histochem Cytochem 1965; 13: 255–264.

14. Phemister DB. Ossification in kidney ­stones attached to the renal pelvis. Ann Surg 1923; 78(2): 239–249.

15. Huggins CB. The formation of bone under the influence of epithelium of the urinary tract. Arch Surg 1931; 22(3): 377–408. doi: 10.1001/archsurg.1931.01160030026002.

16. Huggins CB. Bone and calculi in the collecting tubules of the kidney. Arch Surg 1933; 27(1): 203–215. doi: 10.1001/archsurg.1933.01170070206009.

17. Patterson J, Lohr D, Briscoe C et al. Calcified renal masses. Urology 1987; 29(4): 353–356.

18. Daniel WW Jr, Hartman GW, Witten DM et al. Calcified renal masses. A review of ten years experience at the Mayo Clinic. Radiology 1972; 103(3): 503–508.

19. Krieger JN, Sniderman KW, Seligson GR et al. Calcified renal cell carcinoma: a clinical, radiographic and pathologic study. J Urol 1979; 121(5): 575–580.

20. Singh V, Sinha RJ, Sankhwar SN et al. Heterotopic bone formation in renal cell carcinoma: a diagnostic challenge. Indian J Cancer 2008; 45(3): 126–127.

21. Tyagi SP, Ashraf SM, Maheshwari V et al. Heterotopic bone formation in renal cell carcinoma (a case report). Indian J Cancer 1992; 29(1): 34–36.

22. Fukuoka T, Honda M, Namiki M et al. Renal cell carcinoma with heterotopic bone formation. Case report and review of the Japanese literature. Urol Int 1987; 42(6): 458–460.

23. Newman D, Vellios F. Adult carcinosarcoma (adult Wilms’ tumor) of the kidney. Am J Clin Pathol 1964; 42(1): 45–54.

24. Moon TD, Dexter DF, Morales A. Synchronous independent primary osteosarcoma and adenocarcinoma of kidney. Urology 1983; 21(6): 608–610.

25. Tawada M, Tanase K, Muranaka K et al. A case of renal pelvic tumour with heterotopic bone formation. Hinyokika Kiyo 2001; 47(8): 569–571.

26. Bloom TL, Gray Sears CL, Williams TR et al. Multilocular cystic renal cell carcinoma with osseous metaplasia in a 25-year-old woman. Urology 2003; 61(2): 462.

27. Wu SL, Fishman IJ, Shannon RL. Chromophobe renal cell carcinoma with extensive calcification and ossification. Ann Diagn Pathol 2002; 6(4): 244–247.

28. Goldstein AE, Abeshouse BS. Calcification and ossification of the kidney: a review of the literature and a report of cases. Radiology 1938; 30(1): 544–578.

29. Kikkawa K, Lasser EC. „Ring-like“ or „rim-like“ calcification in renal cell carcinoma. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1969; 107(4): 737–742.

30. Haddad FS, Shah IA, Manné RK et al. Renal cell carcinoma insulated in the renal capsule with calcification and ossification. Urol Int 1993; 51(2): 97–101.

31. Miracco C, Salvestrini F, Cetta F et al. Bone metaplasia (bone lithiasis) in a papillary transi­tional carcinoma of renal pelvis. Eur Urol 1988; 15(1–2): 156–158.

32. Yamasaki M, Nomura T, Mimata H et al. Involvement of bone morphogenetic protein 2 in ossification of renal cell carcinoma. J Urol 2004; 172(2): 475–476.

33. Fernandez-Conde M, Serrano S, Alcover J et al. Bone metaplasia of urothelial mucosa: an unusual biological phenomenon causing kidney stones. Bone 1996; 18(3): 289–291.

34. Farrow GM, Harrison EG Jr, Utz DC. Sarcomas and sarcomatoid and mixed malignant tumours of the kidney in adults. 3. Cancer 1968; 22(3): 556–563.

35. Teague N, Boyarsky S. Further effects of coliform bacteria on ureteral peristalsis. J Urol 1968; 99(6): 720–724.

36. Sostre G, Johnson JF 3rd, Cho M. Ossifying renal cell carcinoma. Pediatr Radiol 1998; 28(6): 458–460.

37. Murugan P, Basu D, Manikandan R et al. Osseous metaplasia in renal cell carcinoma: report of a rare case. Indian J Pathol Microbiol 2008; 51(3): 399–401.

Štítky
Dětská urologie Urologie
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se