Karcinom prostaty –  od hormonální závislosti po kastračně rezistentní nádor


Prostate cancer –  from hormonal dependency to castration resistant cancer

This article focuses on prostate cancer in its most common form and presents a brief overview of its pathophysiology and dia­gnostics. The individual strategies of hormonal therapy and chemotherapy are outlined. It highlights the important role of androgen receptors in hormone dependent and resistant cancer treatment, taking into account the quality of life of the patient. For the sake of clarity also novel promising agents are presented, even though their application is currently limited to clinical research.

Key words:
prostate cancer, testosterone, hormonal therapy, hormonal resistance, chemotherapy, novel therapy options


Autoři: L. Poláková ;  D. Pacík ;  A. Čermák
Vyšlo v časopise: Urol List 2014; 12(2): 29-39

Souhrn

Tento článek se zabývá karcinomem prostaty v jeho nejčastější podobě, přináší stručný přehled jeho patofyziologie a dia­gnostiky. Uvádí také jednotlivé strategie hormonoterapie, možnosti chemoterapie, poukazuje na významnou roli androgenních receptorů při léčbě hormonálně dependentního i rezistentního onemocnění, v neposlední řadě zohledňující kvalitu života. Pro přehlednost jsou zde uvedené i nové nadějné preparáty, jejichž využití je zatím omezené ve fázi klinického zkoumání.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, testosteron, hormonální terapie, hormonální rezistence, chemoterapie, nové možnosti terapie

Úvod

Karcinom prostaty (CaP) se v posledních desetiletích stal významným medicínským, ekonomickým i společenským problémem. Jde o celkově nejčastější malignitu mužské populace a v mnoha vyspělých zemích jde po karcinomu plic o druhou nejčastější příčinu úmrtí na zhoubný nádor. V ČR bylo v roce 2009 hlášeno 6 216 nádorů prostaty při incidenci 120,5; v roce 2010 již bylo hlášeno 6 771 nádorů prostaty při incidenci 131 [1].

Dia­gnostika začíná u mužů kolem 40 let a vrcholu dosahuje incidence v 75 letech. Tato dia­gnóza tak představuje 21 % všech zhoubných nádorů hlášených u mužů. Přibližně 10 % všech mužů v průběhu svého života onemocní CaP a 3 % mužů na něj zemřou. Rizikové faktory, které se podílejí na vzniku CaP, dosud nejsou dostatečně prozkoumané, ale obecně nejčastěji uznávané jsou věk, etnická příslušnost (nejvyšší incidence je u Afroameričanů, nejméně u Asiatů), rodinná anamnéza (familiární výskyt zvyšuje třikrát riziko při jednom postiženém, resp. pětkrát a 11krát u dvou a více postižených) [2]. Přibližně 9 % pacientů má dědičnou formu CaP, tedy jde o případy, kdy byl karcinom dia­gnostikován u tří nebo více příbuzných anebo pokud u dvou příbuzných došlo k časnému vzniku nemoci (tj. ve věku < 55 let). Hereditární závislost je autozomálně dominantní a CaP je dia­gnostikován v nižších věkových skupinách. Dále se na vzniku CaP významně uplatňují výživa a dietní návyky, jde především o konzumaci živočišných tuků a masa a nedostatek rostlinné potravy.

Přirozený vývoj nádoru

Adenokarcinomy tvoří skupinu malignit s velmi rozdílným chováním. Latentní karcinom je definován jako nádor histologicky detekovatelný, ale klinicky němý, jeho prevalence stoupá s věkem. Symptomatický (klinický) je ten nádor, který vede ke klinické symptomatologii nositele. Většina z nich se chová relativně benigně, roste pomalu, jiné progredují a metastazují do vzdálených orgánů. Rozlišit jejich bio­logický potenciál je obtížné, protože žádná z dosud užívaných metod není dostatečně přesná. Přitom z terapeutického hlediska je zásadní včasná dia­gnóza a odlišení latentních nádorů od symptomatických. Přirozený vývoj nádoru znamená jeho klinický průběh neovlivněný žádnou terapií, a to od jeho počátku přes latentní stadium, klinickou manifestaci až k eventuální progresi. Výzkum vztahu histologického nálezu a klinického průběhu CaP je předmětem mnoha analýz. Důležité znaky každého zhoubného nádoru jsou rychlost růstu a metastatický potenciál. U CaP je rychost růstu velmi pomalá, všechny tumory jsou přítomny velmi dlouho před jejich odhalením. Významným znakem je metastatický potenciál, který stojí za úmrtím převážné části pacientů s generalizovaným CaP.

Histologie a patofyziologie

Normální prostatický epitel tvoří tři odlišné populace buněk: luminální, bazální a neuro­endokrinní. Jednotlivé kompart­menty epitelu se odlišují vnímavostí vůči androgenům. Základním hormonálním stimulem replikace prostatické buňky je testosteron (T), resp. výrazně účinnější dihydrotestosteron (DHT), který vzniká konverzí testosteronu enzymem 5areduktázou (ve více než 90 %). Testosteron je produkován Leydigovými buňkami varlete.

Produkci T zpětnovazebně ovlivňuje osa hypotalamus‑hypofýza‑testis. DHT se na povrchu prostatické buňky naváže na androgenní receptory (AR), je transportován do buňky, kde zahájí kaskádu procesů, jejichž výsledkem je proteosyntéza a replikace buňky. DHT jako důležitý faktor proliferace epitelu však nestimuluje přímo růst bazálních buněk. Stromální buňky mají také AR receptory a po stimulaci DHT reagují parakrinní sekrecí GF (růstových faktorů). Buněčná homeostáza je udržována rovnováhou mezi růst stimulujícími faktory a peptidy indukujícími apoptózu, účastní se jí ještě řada dalších regulujících proteinů kódovaných růstovými supresorovými geny, jako je např. p53. Produkci prostatického specifického antigenu (PSA) zajišťují luminální buňky.

Sérové koncentrace PSA korelují s objemem žlázy a do značné míry i s rozsahem nádoru. Nejčastějším histologickým nálezem je adenokarcinom s různým stupněm diferenciace buněk. Adenokarcinom se podílí více než 95 % na všech typech maligních nádorů prostaty. Vzniká z epiteliálních buněk prostatických acinů (acinární karcinom) nebo vzácněji ve velkých periuretrálních prostatických vývodech (duktální karcinom). Zásadní význam pro stanovení dia­gnózy je absence bazálních buněk, nález infiltrativního růstu a nádorové invaze. Nádor vzniká většinou multifokálně s výraznou predilekcí pro periferní zónu, kde se vyskytuje přibližně 70– 80 % všech karcinomů prostaty. Adenokarcinom patří mezi hormonálně dependentní nádory. Androgeny většinou působí stimulačně na sekreci růstových faktorů, což vysvětluje inhibiční účinek androgenní deprivace, která způsobuje urychlení apoptózy normálních a nádorových buněk prostaty citlivých na androgeny.

Efekt testosteronu na CaP byl odhalen v roce 1941, kdy Charles Huggins pro­kázal, že vznik metastazujícího karcinomu prostaty je aktivován androgeny, a naopak absence androgenů šíření karcinomu potlačuje [3]. Testosteron však také hraje zásadní roli při regulaci metabolických, sexuálních a vývojových funkcí. Podporuje rozvoj sekundárních pohlavních znaků jako změna hlasu a distribuce ochlupení mužského typu, růst skeletu a svalové hmoty. Rovněž se předpokládá, že testosteron může ovlivňovat i kognitivní funkce.

Morgentaler a Traish pomocí hypotézy „saturačního modelu“ vysvětlují zdánlivě protichůdné role testosteronu v rámci celkového zdravotního stavu muže a jeho vliv na karcinom prostaty. Domnívají se, že testosteron ke svému účinku na karcinom prostaty je závislý na androgenním receptoru (AR). Vzhledem ke konečnému počtu androgenních receptorů je možné tyto receptory saturovat. Jakékoli zvýšení hladiny T nad saturační hladinu tedy nepovede k dalšímu prohloubení jeho bio­logického účinku. Tento model vysvětluje obrovskou senzitivitu pokročilého karcinomu prostaty na nejmenší množství T a nabízí vysvětlení účinku kastrační hladiny testosteronu v rámci androgenní deprivace, kdy zvýšení T nad kastrační hladinu má minimální efekt na růst CaP [4].

Příčiny vzniku kastrační rezistence

Po počáteční citlivosti nádoru prostaty na androgen, deprivační terapii a odpovědi na léčbu dochází v horizontu tří let k progresi onemocnění navzdory kastračním hladinám testosteronu; dochází k vývoji kastračně rezistentního stadia onemocnění. Příčin kastrační rezistence může být několik, klíčové jsou změny androgenního receptoru a možnosti jeho aktivace. Byla prokázána zvýšená exprese androgenního receptoru (AR) a amplifikace genu AR, dále mutace androgenního receptoru. Mutace AR ve vazebné části molekuly mohou překazit transkripci a snížit receptorovou specifitu. Tím umožní aktivaci receptoru nonandrogenními ligandy, endogenními steroidy či antiandrogeny. Dalším mechanizmem vzniku kastrační rezistence může být zvýšená exprese proteinu Bcl-2, a tím vznikající inhibice apoptózy nádorových buněk, nebo intratumorózní syntéza hormonů spojená s nadměrnou expresí některých enzymů, včetně CYP 17. Kastračně rezistentní nádory zůstávají i nadále citlivé na androgeny, AR je v tomto stadiu stimulován nejen androgeny s původem extragonadálním (nadledvinky), přítomnost androgenů v nádorové prostatické tkáni potvrzuje i aktivaci AR androgeny vznikajícími v samotném nádoru. Androgenní receptor si tak ponechává klíčovou úlohu i ve stadiu kastrační rezistence.

Terapie

Z hlediska léčby dělíme CaP na lokalizovaný (T1– 2, N0 MO), lokálně pokročilý (T3– 4, N0 MO nebo T1– 4 N1 M0), recidivující (po kurativní terapii), metastazující (generalizovaný, M+), hormon rezistentní karcinom prostaty.

Při léčbě CaP existují dvě možnosti přístupu k nemoci, a to aktivní terapie nebo odložená léčba. Aktivní terapie se dělí na kurativní (lokální, definitivní) a paliativní. Kurativní je realizována u lokalizovaného nádoru, který je tímto procesem kompletně odstraněn nebo zničen, zahrnuje radikální prostatektomii a radioterapii (zevní nebo intersticiální). Jednotlivé modality lze vzájemně kombinovat a doplnit o hormonoterapii. Paliativní terapie funguje pouze dočasně, zahrnuje androgenní blokádu a sekundární hormonální léčbu, radioterapii a chemoterapii. Odložená terapie vychází z předpokladu velmi pomalého růstu do vzniku prvních projevů (10– 15 let), tato varianta je vhodná u starších pacientů s krátkou očekávanou dobou přežití nebo u pacientů se závažnými komorbiditami. Jde o prosté sledování (observace), při progresi se zahajuje hormonální terapie. Druhá varianta je tzv. pozorné vyčkávání – watchful waiting (také active surveillance), kde je stav nemoci intenzivně monitorován a radikální léčba se zahajuje ihned při známkách bio­chemické nebo klinické progrese. Vhodní jsou kandidáti s CaP, u kterých není předpoklad progrese, a ti, u kterých je případná progrese včas odhalena a očekává se vysoká úspěšnost léčby pomocí kurativních metod.

Hormonální terapie

Hormonální terapie (HT) představuje základní pilíř systémové léčby CaP. Zahrnuje androgenní deprivační léčbu (chirurgická nebo medikamentózní kastrace, tj. aplikace agonistů LHRH) a podávání antiandrogenů.

Hormonální terapie byla považována za paliativní léčbu, která má pouze nevýznamný dopad na délku přežití pacienta. Nejnovější studie však ukazují, že v kombinaci se zevním ozařováním nebo radikální prostatektomií zlepšuje HT u mladších pacientů s agresivním onemocněním i délku přežití. Poslední údaje však zároveň demonstrují vyšší riziko vzniku závažných komplikací během hormonální léčby, jako jsou např. metabolický synd­rom, diabetes nebo kardiovaskulární příhody. Je tedy nutné se přizpůsobit novým indikacím HT a zároveň se naučit užívat HT v souladu se současnými trendy.

Indikace HT se nijak neliší od doby, kdy efekt testosteronu na karcinom prostaty ve 40. letech minulého století popsal Charles Huggins [3]. Chirurgická kastrace byla v rámci androgenní deprivační terapie (ADT) nahrazena užíváním agonistů hormonů uvolňujících luteinizační hormon (LHRH) a byly zavedeny periferní antiandrogeny.

Díky zavedení screeningu PSA (prostatický specifický antigen) je onemocnění u pacientů často dia­gnostikováno již v asymptomatickém stadiu. HT je tedy v současné době pouze výjimečně indikována s cílem zmírnit příznaky nemoci u pacienta. Je stále častěji indikována ihned po dia­gnostikování onemocnění u všech pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro radikální léčbu nebo chtějí tuto léčbu oddálit, a to navzdory absenci jednoznačných důkazů o tom, že by HT vedla ke zlepšení délky přežití za všech okolností [5].

U řady asymptomatických pacientů je HT indikována pro léčbu lokalizovaného CaP (T1– 2 N0 M0) s cílem co nejvíce oddálit radikální léčbu. HT při léčbě lokalizovaného onemocnění je nejen neúčinná, ale paradoxně může zvyšovat mortalitu. EPC studie zahrnující 8 113 mužů s nemetastazujícím CaP (všechny ve stadiu M0) hodnotila účinnost časné aplikace bicalutamidu (150 mg) [2]. Po střední době sledování 7,4 let byla u pacientů s lokalizovaným CaP, u nichž byla indikována okamžitá HT, zaznamenána jasná tendence zkrácení doby přežití. Tato skutečnost se však nevztahuje pouze na lokalizované onemocnění. Novější studie EORTC ukazuje, že hormonální léčba může být odložena rovněž u pacientů s lokálně pokročilým CaP (T1– 2 N+ M0 nebo T3– 4 Nx M0), kteří nejsou vhodnými kandidáty pro radikální léčbu.

Ve studii EORTC 30891 bylo 985 pacientů, u nichž nebyla vhodná indikace radikální léčby, náhodně randomizováno k okamžitému zahájení HT, nebo odložení HT až do progrese symptomů [6]. U pacientů podstupujících okamžitou ADT bylo v důsledku menšího počtu úmrtí (nesouvisejících s CaP) zaznamenáno mírné zlepšení celkové doby přežití. Doba od randomizace pacientů do progrese onemocnění refrakterního na hormonální léčbu ani doba přežití specifická pro karcinom se mezi oběma skupinami významně nelišily. Střední doba od randomizace do zahájení opožděné hormonální léčby byla sedm let, 26 % pacientů randomizovaných do této skupiny zemřelo, aniž by kdykoli vyžadovalo léčbu. Další analýza této studie EORTC uvádí, že riziko progrese hrozí pouze mužům s PSA > 50 ng/ ml nebo PSADT (doba do zdvojnásobení hladiny PSA) < 12 měsíců [7]. Data tedy dokazují, že u řady asymptomatických pacientů s lokálně pokročilým CaP lze zahájení hormonální léčby odložit, a předejít tak vzniku vedlejších účinků spojených s léčbou. Pečlivá volba pacientů na základě jejich věku, kinetiky PSA, výsledků zobrazovacích vyšetření a Gleason skóre umožňuje identifikovat ty jedince, u nichž je okamžité zahájení ADT nezbytné.

HT jako adjuvantní terapie po radikální léčbě

Jedinou randomizovanou studií, která prokazuje významný benefit okamžité HT, je studie ECOG srovnávající okamžitou a odloženou léčbu u pacientů s pozitivními lymfatickými uzlinami, kteří podstoupili radikální prostatektomii a pánevní lymfadenektomii [8]. Po střední době sledování 11,9 let vedla ADT k významnému zlepšení celkové doby přežití a doby přežití specifické pro karcinom. Pacienti zařazení do této studie však měli větší rozsah tumoru (např. zasažení semenných váčků, pozitivní chirurgické okraje, Gleasonovo skóre 8– 10) než většina současných pacientů. Výsledky nejnovějších studií zabývajících se radikální prostatektomií nasvědčují tomu, že ne všichni pacienti, kteří podstoupili lymfadenektomii pro léčbu pozitivních lymfatických uzlin, vyžadují okamžitou HT [9]. Skromný efekt HT v rámci monoterapie se významně projeví v porovnání s významným zlepšením výsledků, pokud je HT indikována v kombinaci se zevním ozařováním (EBRT). Studie EORTC 22863 prokázala, že tříletá adjuvantní HT s aplikací agonistů LHRH v kombinaci s EBRT u pacientů s lokálně pokročilým CaP snížila riziko úmrtí o 49 % (oproti samotné EBRT) [10]. Studie RTOG 85– 31 prokázala, že celoživotní užívání LHRH agonistů snižuje riziko úmrtí o 23 % (oproti samotné EBRT) [11]. V podskupině pacientů EPC s lokálně pokročilým CaP léčených pomocí EBRT došlo po doplnění EBRT o aplikaci bicalutamidu 150 mg/ den ke snížení rizika úmrtí o 35 % [12]. Vhodná délka trvání HT u pacientů s lokálně pokročilým CaP nebyla dosud stanovena, ačkoli nejnovější studie EORTC doporučuje pro dosažení benefitu v délce přežití prodloužit HT alespoň na tři roky [13]. Kratší cyklus HT může přinášet benefit rovněž u pacientů s lokalizovaným CaP s vysokým rizikem (Gleasonovo skóre > 7 nebo PSA > 20 ng/ ml nebo stadium T2c), u nichž je primárně indikována EBRT. D’Amico et al ve své studii randomizovali 206 pacientů k samotné EBRT nebo EBRT v kombinaci s šestiměsíčním cyklem HT [14]. Po střední době sledování 4,5 roku byla u pacientů randomizovaných k EBRT + HT zaznamenána signifikantně lepší míra přežití než u pacientů randomizovaných pouze k EBRT.

HT spočívá ve snížení hladiny testosteronu (androgenní deprivační terapie) nebo přímé blokádě androgenního receptoru aplikací steroidních (SAA, cyproteron acetát) nebo nesteroidních (NSAA, flutamid a bicalutamid) antiandrogenů. Antiandrogeny jsou primárně indikovány k ochraně pacienta před vznikem tzv. flare fenoménu (zvýšením hladiny testosteronu) vyvolaným aplikací agonistů LHRH, mohou však být předepsány současně s agonisty LHRH ke zvýšení účinnosti medikamentózní kastrace (maximální androgenní blokáda – MAB) [15].

Bicalutamid o vyšším dávkování může být indikován jako alternativa ke kastraci s cílem zmírnit vedlejší účinky vyvolané androgenní deprivací [16]. Pacientovi by měly být poskytnuty vyčerpávající informace, aby si mohl sám vybrat, který druh léčby nejlépe splňuje jeho představy. Nyman et al [17] prokázali, že tato strategie představuje rozumný přístup. Plně informovaní pacienti mohou hrát aktivní roli při volbě léčby a obvykle jsou se svým rozhodnutím spokojeni.

Maximální androgenní blokáda

Několik metaanalýz prokázalo, že MAB poskytuje oproti monoterapii pomocí agonistů LHRH signifikantní, ačkoli časově omezený benefit v době přežití (2– 3 %) [18]. PCTCG metaanalýza prokázala, že MAB zvyšuje dobu přežití po dobu pěti let o 1,8 % v závislosti na zvoleném typu antiandrogenu. MAB s použitím nilutamidu a flutamidu snižuje ve srovnání s kastrací riziko úmrtí o 8 % a zvyšuje dobu přežití po dobu pěti let o 2,9 %. Naopak MAB s aplikací cyproteron acetátu významně zvyšuje riziko úmrtí o 13 % a zároveň snižuje dobu přežití pěti let o 2,8 %.

NSAA zvyšují ve srovnání se samotnou kastrací míru výskytu vedlejších účinků: průjem, bolest v gastrointestinálním systému a nespecifické oftalmologické příhody. Žádná z doposud provedených metaanalýz však nezahrnovala studie testující účinnost bicalutamidu (50 mg), který je vzhledem k možnosti denního dávkování a nízkému výskytu gastrointestinálních a oftalmologických vedlejších účinků nejčastěji indikovaným antiandrogenem. Klotz et al kalkulovali, že MAB s užitím bicalutamidu zvyšuje míru přežití oproti samotné kastraci o 20 % [19]. Vypočítali, že u pacienta s očekávanou délkou života pět let může přidání bicalutamidu (50 mg) k aplikaci agonistů LHRH zvýšit dobu přežití o 1,5 roku.

Delší doba přežití nebo lepší kvalita života?

Pacienty, kteří se obávají vedlejších účinků spojených s androgenní deprivační terapií a upřednostňují lepší kvalitu života (QoL) před delší dobou přežití, je vhodné informovat o monoterapii s aplikací bicalutamidu o vyšší dávce. Jedna z metaanalýz prokázala, že léčba pomocí NSAA je s ohledem na délku přežití srovnatelná s kastrací, je však spojena s méně závažnými vedlejšími účinky (zejména s ohledem na ztrátu libida a fyzickou výkonnost). To ovšem neplatí pro léčbu pomocí cyproteron acetátu, která ve srovnání s kastrací dosahuje horšího výsledku s ohledem na dobu do progrese onemocnění [20].

Vyšší dávky (150 mg) bicalutamidu, jejich účinek ve srovnání s kastrací u pacientů s lokálně pokročilým (T3/ T4) nemetastazujícím (M0) nebo metastazujícím (M1) onemocněním [16,21]

První analýza po střední době sledování 100 týdnů prokázala, že střední doba přežití (u pacientů s metastazujícím onemocněním M1) byla o šest týdnů kratší u pacientů užívajících bicalutamid než u pacientů léčených pomocí kastrace (HR: 1,30). Vzhledem k těmto výsledkům nebyla aplikace bicalutamidu v dávkování 150 mg schválena agenturou EMA k terapii metastazujícího CaP.

Definitivní analýza u pacientů s nemetastazujícím onemocněním (M0) byla provedena po střední době sledování 6,3 let [16]. Studie neprokázala žádný rozdíl mezi aplikací 150 mg bicalutamidu a kastrací v celkové době přežití (HR: 1,05; p = 0,7) ani v době do progrese onemocnění (HR: 1,20; p = 0,11). Naopak s ohledem na libido (p = 0,029) a fyzickou výkonnost (p = 0,046) byl zaznamenán statisticky signifikantní benefit ve skupině pacientů užívajících bicalutamid. Bicalutamid byl v dávce 150 mg pacienty dobře snášen, nejčastěji se vyskytující vedlejší účinky zahrnovaly bolest v prsou a gynekomastii. Další studie rovněž potvrdily, že terapie s aplikací 150 mg bicalutamidu vyvolává méně vedlejších účinků než léčba pomocí agonistů LHRH, nesnižuje denzitu kostních minerálů a má menší dopad na lipidový metabolizmus [22,23].

Intermitentní androgenní deprivace

Pro muže, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro léčbu pomocí antiandrogenů (monoterapii), je alternativou intermitentní androgenní deprivace (IAD). Několik studií II. fáze prokázalo, že schůdnou alternativou je přerušování terapie [24].

Podle nejnovějších studií jsou ADT a IAD srovnatelné [25] v údajích týkajících se doby přežití a QoL a ve výsledcích s ohledem na dobu přežití. S ohledem na sexuální funkce a nižší výskyt vedlejších účinků je IAD lepší volbou, neměla by být považována pouze za experimentální.

Dle Guidelines EAU lze IAD aplikovat za předpokladu respektování následujících faktů:

  • Vzhledem k tomu, že je IAD založena na intermitentní kastraci, měly by být užity pouze preparáty, které způsobují kastraci.
  • Úvodní cyklus musí trvat 6– 9 měsíců.
  • Léčba je ukončena pouze v případě, že je u pacienta zaznamenána jednoznačná odpověď ve formě poklesu PSA –  byla stanovena následující empirická definice: hladina PSA < 4 ng/ ml u pacientů s metastazujícím onemocněním a 0,5 ng/ ml u pacientů s recidivujícím onemocněním.
  • Léčba je znovu zahájena v případě, že dojde ke klinické progresi nebo zvýšení hladiny PSA nad empiricky stanovenou hraniční hodnotu (obvykle 4 ng/ ml u pacientů s nemetastazujícím onemocněním a 10– 15 ng/ ml u pacientů s metastazujícím onemocněním). Léčba je stejná jako v rámci indukčního cyklu –  v rozmezí 6– 9 měsíců, v závislosti na době do dosažení PSA nadir.
  • Pacient musí být pečlivě sledován. Každých 3– 6 měsíců je nutné provedení klinického vyšetření s měřením hladiny PSA (měření je nutné vždy provádět ve stejnou dobu a ve stejné laboratoři).

Vedlejší účinky spojené s ADT

Testosteron je primárně mužský hormon, ADT proto vyvolá mnoho vedlejších účinků [26]. Většina studií zabývajících se ADT se zaměřovala na symptomatiku spojenou s vysazením testosteronu. Morbidita spojená s ADT je však vyvolána primárně toxickými stavy jako např. metabolický syndrom zvyšující riziko vzniku kardiovaskulárního onemocnění nebo osteoporózy. Braga‑ Basaria et al ve své zkřížené studii zahrnující 58 mužů zjistili, že > 50 % pacientů léčených dlouhodobě pomocí ADT trpělo metabolickým syndromem predisponujícím k vyššímu kardiovaskulárnímu riziku [27]. ADT zvyšuje riziko diabetu o 44 %, riziko onemocnění koronárních cév o 16 %, riziko infarktu myokardu o 11 % a riziko náhlého úmrtí na srdeční příhodu o 16 % [28]. Riziko vzniku komorbidit se zdá být vyšší u pacientů s lokalizovaným onemocněním, u pacientů s onemocněním v pokročilém stadiu a u pacientů s komorbiditami mírného až závažného stupně [29,30]. Další komplikací, kterou může vyvolávat ADT, je signifikantní snížení denzity kostních minerálů, k němuž dochází do 12 měsíců od zahájení léčby [31]. ADT dále u pacientů s karcinomem prostaty významně zvyšuje riziko fraktury kosti, kyčle a obratlů [32]. Lékař by měl zajistit suplementaci kalcia a vitaminu D a monitorování progrese úbytku kostních minerálů pomocí kostní denzitometrie. V případě, že je zaznamenán úbytek kostní hmoty, je nutné zahájit léčbu bisfosfonáty [33].

Mezi nejlépe popsané vedlejší účinky antiandrogenní terapie patří nežádoucí účinky v sexuální oblasti zahrnující pokles libida a erektilní dysfunkci (ED). Pokles libida je pro řadu mužů velmi stresující, ovšem málokdy je indikována vhodná léčba. Z doby současné i minulé však máme k dispozici dostatečné důkazy o tom, že sexuální život mohou vést i muži s potlačeným testosteronem [34]. Dalším vedlejším účinkem jsou návaly horka, pro pacienty velmi zatěžující, ale lze je zmírnit změnou denních návyků, event. při vysoké intenzitě doplnit o fytoterapii (výtažek ze šalvěje –  alfala), aplikaci malé dávky estrogenů [35]. Lékař by měl pacienta motivovat k úpravě životního stylu, který bude podřízen androgenní deprivační terapii. Zejména úpravou stravy a zvýšením tělesné aktivity může pacient omezit výskyt vedlejších účinků ADT [36,37]. Pohybové aktivity je třeba zvolit na základě dřívějších aktivit pacienta a doplnit adekvátním přísunem kalcia a vitaminu D [38]. Praktický lékař by měl pravidelně monitorovat krevní tlak, hladinu lipidů v séru, hladinu hemoglobinu a hladinu glukózy v séru [39].

Shrnutí

Indikace pro HT karcinomu prostaty:

  • okamžitá terapie u symptomatických pacientů,
  • okamžitá terapie nemoci s prokázanými metastázami,
  • okamžitá terapie lokálně pokročilého CaP u pacientů s PSA > 50 ng/ l nebo PSADT < 12 měsíců,
  • terapie bio­chemické recidivy po radikální léčbě u pacientů s PSADT < 12 měsíců,
  • dlouhodobá adjuvantní terapie (2– 3 roky) v kombinaci se zevním ozařováním u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty,
  • okamžitá terapie u pacientů, u nichž jsou po radikální prostatektomii detekovány objemné pozitivní lymfatické uzliny.

Navzdory tomu, že se ADT intenzivně užívá posledních 60 let, stále představuje základní systémovou léčbu pokročilého karcinomu prostaty [40]. Indikace se však postupně mění. ADT je indikována spíše v časnějším stadiu karcinomu prostaty, zejména v kombinaci s EBRT, kdy přináší největší benefit v době přežití. V současné době je stále více přihlíženo k preferencím pacienta a jeho očekáváním týkajících se kvality života.

Kastračně rezistentní karcinom prostaty

U většiny pacientů s metastatickým, lokálně pokročilým karcinomem s vysokým rizikem dojde navzdory farmakologické či chirurgické kastraci k progresi onemocnění (střední doba trvání odpovědi na léčbu 18– 24 měsíců) [41]; vznik CaP rezistentního na kastrační léčbu (CRPC) je tak pouze otázkou času.

Kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC) je definován jako progrese onemocnění navzdory aplikaci ADT [42]. Termín CRPC je preferován před dříve používaným termínem androgen‑ independentní CaP a CaP refrakterní na hormonální léčbu vzhledem k tomu, že nejnovější publikace prokazují, že androgenní receptor (AR) je v buňkách CRPC stále aktivní a že navzdory nízké hladině T v séru zůstává v buňkách CaP dostatečná hladina androgenů umožňující aktivaci AR [43,44].

CRPC zahrnuje skupinu stavů od zvýšení hladiny PSA až po vznik metastáz a závažné oslabení pacienta v důsledku symptomů karcinomu. Prognóza závisí na různých faktorech, jako jsou celkový stav pacienta, bolest ve skeletu, rozsah onemocnění na kostním scanu a hladina ALP v séru. U 90 % mužů s CRPC dojde ke vzniku kostních metastáz, jež mohou být příčinou závažné morbidity, v podobě bolesti, patologických zlomenin, komprese míchy a útlumu kostní dřeně. Častý je i výskyt paraneoplastických symptomů jako anémie, úbytek váhy, únava, hyperkoagulopatie a větší náchylnost k infekci.

Mechanizmus vzniku rezistence na ADT

Předpoklad principu účinku sekundární hormonální manipulace byl založen na skutečnosti, že androgen je produkován v nadledvinách pacientů s CRPC [45]. Nejnovější poznatky týkající se bio­logické podstaty rezistence na androgenní deprivaci nasvědčují tomu, že samotná tkáň karcinomu prostaty hraje zásadní roli v rámci této odpovědi. Tuto skutečnost lze vysvětlit aktivací AR (alternativní spojování, mutace genu aktivující AR), produkcí androgenu samotným tumorem, vazbou AR na ostatní hormony, aktivací cílů dysregulací transkripčních faktorů (např. vazba často se přeskupovaných Ets onkogenních faktorů o nadměrné expresi na promotory regulované androgeny) [46] a dalšími, dosud neidentifikovanými mechanizmy. Tyto koncepty byly ověřeny v preklinických studiích a představují impulz k testování nových terapií zacílených na AR v klinických studiích. Díky nejnovějším poznatkům týkajícím se bio­logické povahy tumoru a hormonálních signálních drah došlo k podstatnému vývoji v oblasti nových terapií pro léčbu CRPC.

Lepší porozumění bio­logické podstatě CaP nám pomohlo objevit nové terapeutické cíle v CaP zahrnující signální dráhy androgenního receptoru, kostní faktory, angiogenezi, místa kontrol buněčného cyklu, aktivaci tyrosinkinázy a sledování imunity hostitele. Během posledních deseti let byla zahájena řada klinických studií testujících nové agens zaměřené na nejrůznější mechanizmy progrese CaP. Tato snaha byla korunována úspěchem v podobě čtyř nových preparátů pro léčbu CRPC (cabazitaxel, sipuleucel‑ T, denosumab a abirateron acetát) a na obzoru se rýsují další preparáty. Dalším důležitým krokem bude definovat pravidla pro výběr vhodných kandidátů, načasování léčby a délku aplikace jednotlivých léčiv.

Chemoterapie

Docetaxel (taxan, jenž vyvolává polymerizaci mikrotubulů a fosforylaci proteinu bcl‑ 2) byl v roce 2004 v kombinaci s prednisonem zvolen léčbou první volby v rámci systémové chemoterapie u pacientů s CRPC s detekovatelnými metastázami. Tento krok vpřed vznikl primárně na základě publikace dvou nezávislých randomizovaných kontrolovaných studií (SWOG 9916 a TAX327) srovnávajících tuto kombinaci s dřívější standardní kombinací mitoxantron plus prednison [47,48]. Studie SWOG 9916 prokázala významné prodloužení doby přežití bez progrese (PFS), zvýšení míry objektivní odpovědi (RR) a prodloužení doby přežití (OS) při aplikaci docetaxelu v kombinaci s estramustinem (17,5 měsíců vs 15,6 měsíců; p = 0,02). Studie TAX327 srovnávala dva různé protokoly aplikace docetaxelu (jednou týdně nebo každé tři týdny) plus prednison a mitoxantron plus prednison u pacientů s CRPC, zde byla prokázaná delší doba přežití při aplikaci docetaxelu každé tři týdny (ve srovnání s mitoxantronem, při aplikaci docetaxelu jednou týdně však nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl. Při aplikaci docetaxelu byla rovněž zaznamenána lepší kontrola bolesti a PSA‑ RR. Toxicita byla pacienty dobře snášena a ačkoli 32 % pacientů trpělo neutropenií ≥ 3. stupně, incidence neutropenické horečky v obou studiích byla méně než 3 %. Na základě těchto pilotních studií se v současné době doporučuje u mužů s klinicky nebo bio­chemicky prokázanou progresí a metastázami intravenózní léčba pomocí docetaxelu 75 mg/ m2 (intravenózně jednou za tři týdny) v kombinaci s podáváním 5 mg prednisonu per os dvakrát denně. Tato léčba povede ke zlepšení celkové doby přežití, ke kontrole onemocnění, zmírnění symptomů a zlepšení kvality pacientova života [49,50].

Přestože kombinace docetaxel + prednison zlepšuje dobu přežití ve srovnání s mitoxantronem, její celkový benefit je pouze nepatrný. Výzkum se v posledních letech zaměřuje na zlepšení klinických výsledků vývojem alternativních chemoterapeutických preparátů, moderních cílených agens a kombinovaných protokolů.

Cabazitaxel je preparát ze skupiny taxanů stabilizujících mikrotubuly a byl u něj prokázán významný účinek na preklinickém modelu rezistentním na docetaxel a nízká afinita na P‑ glykoprotein. Cabazitaxel v kombinaci s prednisonem vs mitoxantron v kombinaci s prednisonem byly testovány ve studii III. fáze (TROPIC trial) [51] u pacientů s CRPC, u nichž došlo po léčbě první volby pomocí docetaxelu k progresi. Studie prokázala 30% pokles rizika úmrtí a zlepšení celkové doby přežití o 2,4 měsíců při léčbě pomocí cabazitaxelu. Toxicita 3./ 4. stupně zahrnovala případy neutropenie, febrilní neutropenie, infekce a gastrointestinální potíže. Na základě výsledků studie TROPIC cabazitaxel s prednisonem statisticky signifikantně prodlužuje přežití u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty po předchozí léčbě docetaxelem. Na základě těchto výsledků U. S. FDA (Food and Drug Administration, USA) schválila cabazitaxel v kombinaci s prednisonem pro léčbu nemocných s mCRPC předléčených docetaxelem.

Terapie cílené na androgeny

Antagonista AR

Mezi klasické antagonisty androgenního receptoru (ARA) patří nesteroidní preparáty bicalutamid, nilutamid a flutamid a dále v Evropě užívaný steroidní ARA –  cyproteron acetát [52]. Tyto preparáty byly užívány k MAB u pacientů, kteří podstoupili monoterapii s aplikací agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon, a pacientů, kteří podstoupili orchiektomii. ARA jako např. bicalutamid mohou vést k poklesu PSA u 30– 35 % pacientů [53,54]. Lepší porozumění významu AR signálních drah a mechanizmu zodpovědného za rezistenci na androgenní deprivaci u pacientů s CRPC podnítilo zájem o vyvíjení účinnějších a lépe snášených ARA.

Abirateron acetát

Abirateron acetát je ireverzibilní inhibitor enzymu androgenní bio­syntézy CYP17, který se podílí na bio­syntéze androgenu v nadledvinách a pravděpodobně rovněž v buňkách karcinomu prostaty [55]. Abirateron acetát je silnější a selektivnější inhibitor CYP17 než ketokonazol [56]. Studie II. fáze testující účinnost abirateronu v kombinaci s prednisonem u pacientů s CRPC, kteří nebyli dříve léčeni pomocí chemoterapie, a pacientů s CRPC, kteří užívali docetaxel, prokázaly významnou odpověď ve smyslu poklesu PSA a trvalou radiologickou odpověď. Aplikace abirateronu byla bezpečná a výskyt nepříznivých účinků se týkal symptomů spojených s nadbytkem mineralokortikoidů, jako jsou hypokalemie, retence tekutin a hypertenze [57– 60]. Tyto povzbudivé výsledky byly impulzem k uskutečnění dvou randomizovaných studií III. fáze srovnávajících účinnost abirateron + prednison vs placebo + prednison u pacientů s CRPC, kteří nepodstoupili léčbu pomocí chemoterapie i u pacientů léčených pomocí docetaxelu. U pacientů po předchozí léčbě docetaxelem bylo zaznamenáno zlepšení OS o čtyři měsíce, významné zlepšení PFS a RR.

Terapie cílená na AR signální dráhu

Koncept blokády aktivace AR signální dráhy cílením ostatních komponent AR signální dráhy otevřel zcela nové možnosti ve výzkumu modalit pro léčbu CRPC. Mezi nejvíce zkoumané komponenty patří tzv. proteiny tepelného šoku (heat shock protein‑90 – HSP‑ 90), histonové deacetylázy (HDACs) a savčí cíl pro rapamycin (mTOR) [52].

Enzalutamid

Enzalutamid (dříve také MDV3100) je silný selektivní antagonista AR, jehož účinek spočívá v blokádě vazby testosteronu na AR, v prevenci jaderné translokace a vazby AR na DNA; posledními dvěma zmiňovanými mechanizmy se liší od ostatních antiandrogenů.

Ve srovnání s bicalutamidem je vazebná afinita enzalutamidu na AR 5– 8krát vyšší bez agonistické aktivity, navíc odpověď LNCaP xenograft tumorů s nadměrnou expresí AR je lepší u enzalutamidu [61]. Nejčastějšími projevy toxicity byly v registrační studii návaly horka, bolesti hlavy a únava. K epileptickému záchvatu došlo u 0,8 % pacientů, u těchto pacientů byli identifikovány rizikové faktory pro jejich vznik (mozkové metastázy, alkoholizmus a jiné) [62]. Užitím enzalutamidu u pacientů s CRPC předléčených chemoterapií se zabývá radnomizovaná studie III. fáze (AFFIRM), další studie III. fáze zkoumá použití enzalutamidu pro pacienty s CRPC, kteří nebyli dosud léčeni pomocí chemoterapie (PREVAIL).

Terapie cílené na cévní zásobení tumoru

Angiogeneze představuje významnou součást procesu růstu tumoru, invaze i šíření metastáz. Bylo prokázáno, že ligandy a receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) hrají hlavní roli v rámci regulace těchto procesů. U pacientů s metastazujícím CRPC představuje zvýšená hladina VEGF v séru predikátor progrese onemocnění a nepříznivé prognózy [63]. Na experimentálním modelu karcinomu prostaty bylo prokázáno, že inhibice receptoru VEGF má protinádorový efekt [64].

Bevacizumab

Bevacizumab je monoklonální protilátka zacílená proti VEGF‑ A, jež vyvolává silnou inhibici signálních drah VEGFR a angiogeneze. Studie II. fáze CALGB 90006 testovala účinnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií a prokázala 77% PSA‑ RR (pokles o ≥ 50 %), dobu do vzniku progrese (TTP) = 9,7 měsíců a OS = 21 měsíců [65]. Na základě těchto výsledků byla zahájena studie III. fáze (CALGB 90401) srovnávající účinnost docetaxelu + prednisonu s bevacizumabem vs placebo. Navzdory významnému zvýšení PFS o 2,4 měsíce i míry odpovědi nedosáhla primárního cílového parametru v podobě OS [66].

Aflibercept

Aflibercept (VEGF Trap) je silný inhibitor VEGF a VEGF‑ B a dalších členů VEGF rodiny, jenž se váže na VEGFR‑ 1 a VEGFR‑ 2, včetně placentárního růstového faktoru. Jedná se o rekombinantní VEGF protein, který obsahuje extracelulární domény VEGF receptorů 1 a 2 spojené s konstantní oblastí IgG, jež se váže na VEGF a neutralizuje jej [67]. Benefit afliberceptu na cekové prežití se však ve III. fázi studie VENICE neprokázal [68].

Imunoterapie

Obecná strategie imunoterapie spočívá v „nastartování“ imunitního systému jeho vystavením jedinečnému antigenu tumoru, který spouští protinádorový účinek, jenž překoná imunologickou toleranci maligního onemocnění. Vakcinace je pacienty obvykle dobře snášena. Mezi nejčastější vedlejší účinky patří reakce na infuzi a symptomy připomínající chřipku, které se objevují během několika prvních dnů léčby a následně vymizí.

Sipuleucel‑ T (provenge)

Sipuleucel‑ T (provenge) je autologní vakcína vyvinutá ke stimulaci imunity T lymfocytů proti kyselé prostatické fosfatáze (PAP). V rámci přípravy vakcíny podstoupí pacient odběr 1,5– 2,0 ml krve k provedení leukaferézy mononukleárních buněk. Z krve pacienta jsou izolovány antigen prezentující buňky (APC), které jsou následně zpracovány s rekombinantním antigenem kyselé prostatické fosfatázy, antigenem karcinomu prostaty a faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů. Výsledná látka‑ vakcína je pak intravenózně aplikována pacientovi. Dosud byly provedeny tři studie III. fáze, jež srovnávají sipuleucel‑ T s placebem u pacientů s metastazujícím asymptomatickým nebo minimálně symptomatickým CRPC (IMPACT) [69– 71]. Ačkoli doba přežití nebyla primárním cílovým parametrem studií, kombinovaná analýza výsledků obou studií prokázala benefit v době přežití. Na tomto základě FDA schválila v roce 2010 užívání sipuleucelu‑ T pro tuto indikaci. Aplikace sipuleucelu‑ T vedla ke snížení rizika úmrtí na jakoukoli příčinu o 26,5 % a prodloužení střední OS o 3,9 měsíců. Navzdory prodloužení OS byla v kontrolní skupině zaznamenána neobvykle nepříznivá doba přežití (21,7 měsíců). V této skupině nedošlo ke zvýšení míry poklesu PSA ani zvýšení míry PFS, a je tedy možné, že PSA‑ RR ani PFS nejsou nejlepšími parametry pro hodnocení odpovědi u pacientů užívajících imunoterapii. Jeho benefit se projeví u časného podání před chemoterapií, která je provázena denním podáním kortikoidů nebo před podáním abirateronu, kdy se mění imunitním systém.

PROSTVAC‑ VF

PROSTVAC‑ VF se skládá z rekombinantní vakcíny vyvinuté k expresi lidského genu PSA a dalších stimulačních molekul a viru ptačí chřipky s cílem stimulace imunitního systému hostitele a spuštění cílené imunitní reakce proti buňkám tumoru exprimujícím PSA. Studie I. fáze testující účinnost podkožní aplikace PROSTVAC‑VF v rámci heterologního režimu u pacientů s CRPC prokázala bezpečnost léčby a stabilizaci PSA u 40 % pacientů [72]. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie II. fáze srovnávající PROSTVAC‑ VF s placebem nesplnila primární cílový parametr v podobě PFS (TTP 3,9 měsíců vs 3,7 měsíců). Ovšem navzdory skutečnosti, že 50 % pacientů přestoupilo k aktivní léčbě, zde byl zaznamenán benefit v OS o 8,5 měsíců (25,1 měsíců vs 16,6 měsíců). Vzhledem k tomu, že tato studie nebyla designována k detekci rozdílu v celkové době přežití, jsou tyto výsledky nejasné, zejména při absenci zlepšení doby přežití bez progrese [73]. V současné době probíhá randomizovaná studie III. fáze testující účinnost docetaxelu s PROSTVAC‑VF, nebo bez něj v rámci léčby první volby [74].

Terapie kostních metastáz

Pacienti s metastazujícím CaP jsou z důvodu křehčího skeletu náchylnější ke vzniku kostních komplikací, jako jsou např. patologické fraktury, bolesti ve skeletu nebo komprese míchy. Tento stav je zčásti důsledkem samotného onemocnění, jež samo představuje rizikový faktor pro vznik osteoporózy, a nežádoucím působením ADT, která dále zhoršuje důsledky oslabení kostí způsobeného přítomností kostních metastáz [75– 77].

Bisfosfonáty

Kyselina zoledronová je bisfosfonát se substituovaným dusíkem, jenž zvyšuje u pacientů s CaP, kteří užívají ADT, denzitu kostních minerálů prostřednictvím inhibice kostní resorpce působené inhibicí osteoklastů [78,79]. V randomizované, placebem kontrolované studii III. fáze testující účinek kyseliny zoledronové (4 mg každé tři týdny) u pacientů s CRPC s asymptomatickými nebo minimálně symptomatickými kostními metastázami byl zaznamenán významný pokles počtu pacientů s alespoň jednou SRE. Studie dále prokázala signifikantní prodloužení intervalu do vzniku první SRE a rovněž pokles incidence SRE o 36 % u léčených pacientů [80]. Bezpečnost kyseliny zoledronové byla prokázána v klinických studiích v rámci nejrůznějších cytotoxických protokolů [81]. Terapie cílené na skelet jsou spojeny se zvýšeným rizikem osteonekrózy čelisti (ONJ). Riziko ONJ lze snížit kvalitní hygienou dutiny ústní, úvodním vyšetřením dutiny ústní pro identifikaci rizikových jedinců a kontraindikací zákroků v dutině ústní během terapie. Až donedávna představovala kyselina zoledronová jediný preparát schválený FDA pro prevenci nepříznivých účinků ve skeletu (SRE) u pacientů s kostními metastázami rezistentními na kastrační léčbu.

Inhibitor systému RANK‑ RANKL

RANK‑ RANKL systém, klíčový mediátor tvorby osteoklastů, jejich vyzrávání a působení osteolýzy, hraje zásadní roli v rámci vzniku a šíření kostních metastáz [82].

Denosumab je lidská monoklonální protilátka, která brání vazbě RANKL na RANK, a způsobuje tak inhibici resorpce kostí osteoklasty. Studie III. fáze srovnávající denosumab a kyselinu zoledronovou u pacientů s CRPC a kostními metastázami prokázala u pacientů užívajících denosumab prodloužení intervalu do vzniku první SRE o 3,6 měsíců oproti aplikaci kyseliny zoledronové a nižší incidenci mnohočetných SREs [83]. Výskyt vedlejších účinků byl v obou větvích srovnatelný a zahrnoval primárně horečky, zácpu a bolest v kloubech. Incidence hypokalemie činila 13 % při aplikaci denosumabu (vs 6 % při aplikaci kyseliny zoledronové), incidence osteonekrózy čelisti 2,3 % vs 1,3 % při aplikaci kyseliny zoledronové. Mezi výhody denosumabu patří snadná subkutánní aplikace, terapie není nefrotoxická a nevyžaduje monitorování hladiny kreatininu v séru. Dosud nebyla stanovena ani délka trvání účinku či optimální frekvence podávání preparátu. Denosumab je schválen k použití u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty, a to jak FDA, tak EMA.

Radium 223 dichlorid

Dalším novým preparátem je Radium 233, které bylo zkoušeno ve III. fázi klinického zkoumání ve studii ALSYMPCA (Alpharadin in symptomatic prostate cancer) u kastračně rezistentního prostatického karcinomu a se symptomatickými kostními metastázami. Radium 223 signifikantně snížilo riziko úmrtí o 30 % v porovnání s placebem. Pod názvem Xofigo je schváleno FDA i agenturou EMA.

Další možnosti terapie

Indukce apoptózy (custirsen)

Bcl‑ 2 protein je důležitý regulátor apoptózy u řady tkání. Exprese bcl‑ 2 v nádorové tkáni potlačuje apoptózu a může inhibovat odpověď na terapii. Overexprese bcl‑ 2 je spojena s rezistencí na hormonální terapii a chemoterapii a je prokázána u řady pacientů s hormonálně refrakterním karcinomem. Multicentrická randomizovaná studie EORTC 30021 srovnávala terapii oblimersenem (7 mg/ kg/ den ve dnech 1– 7) s docetaxelem (75 mg/ m2/ den aplikace den 5 v intervalu 21 dnů) vs docetaxel třítýdenní v monoterapii. Do studie bylo zařazeno 111 pacientů, bez předchozí chemoterapie, estramustin byl akceptován. Toxicita G3/ 4 jak v kombinované léčbě, tak v monoterapii nejvíce zahrnovala únavu (11 vs 2 %), febrilní neutropenie (11 vs 9 %), průjem (9 vs 4 %) a mukozitidu (9 vs 2 %). V hodnocení odpovědi v hladinách PSA nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi jednotlivými rameny (37 vs 46 %) a také ani v objektivních odpovědích (24 vs 19 %).

Protein clusterin vykazuje antiapoptotický účinek. Custirsen je experimetálně vytvořené léčivo s vlastnostmi, které by měly zajistit blokádu produkce clusterinu. Clusterin má zvýrazněnou expresi u různých nádorů včetně karcinomu prostaty. Může podporovat přežití nádorových buněk a propůjčit řadu možností rezistence k léčbě. Předpokládá se jeho negativní účinek, který je spojen se značně sníženou odpovědí na léčbu radioterapií, chemoterapií i hormonální léčbu. Custirsen byl ověřován ve studii fáze II, inhibitor clusterinu v kombinaci s docetaxelem a prednisonem proti docetaxelu a prednisonu. I když nebylo dosaženo 50% poklesu hodnot PSA, podávání trojkombinace vedlo k mírnému prodloužení PFS (7,3 vs 6,1 měsíce) a OS (23,8 vs 16,9 měsíce). Byly sledovány dvě probíhající studie fáze III: 1. léčba pacientů s CRPC v první linii custirsen v kombinaci s docetaxelem a prednisonem; 2. v druhé linii léčby CRPC byl podáván custirsen s docetaxelem.

Využití antagonistů endotelinových receptorů ETA

Endotelin‑1 (ET‑ 1) je silný vazokonstriktor, který je normálně produkován kostními buňkami a stimuluje mitogenezi v osteoblastech. Váže se na specifické receptory endotelin‑A (ET‑ A) nebo endotelin‑B (ET‑ B). ET‑ A se vyskytuje ve vyšší koncentraci u nositelů CRPC, zatímco varianta ET‑ B má vyšší koncentrace v buňkách benigní hyperplazie prostaty. Plazmatický receptor ET‑ A působí jako faktor prodlužující buněčné přežití. Aktivace cesty ligand/ receptor může indukovat vazokonstrikci, mitogenezi, nocicepsi a formování kostní matrix. Exprese ET‑ 1 a ET‑ A receptorů je prokázána jak u primárního CaP, tak u hormonálně refrakterních karcinomů (zhruba 50 %).

Plazmatická koncentrace ET‑ 1 je vyšší u HRCP ve srovnání s lokalizovaným onemocněním. Může být spojena s rozvinutím kostních metastáz a bolestí, která je provází. ET‑ 1 (IGF a PDGF) působí v konečné fázi kostní mineralizace, která převažuje nad resorpcí a vede ke vzniku osteoblastických metastáz. Elevace ET‑ A je považována za znamení horší prognózy. Vazba ET‑ 1 a ET‑ A inhibuje resorpční aktivitu osteoklastů a má za následek růst osteo­blastických metastáz. Ty jsou pak tvořeny řídkými svazky kolagenu a tato místa ve spojení s osteoklastickou aktivitou způsobují závažné kostní komplikace, bolesti a fraktury. Byl prokázán i antiapoptotický efekt a stimulace angiogeneze. Inhibice endotelinu antagonistou receptoru tedy může příznivě ovlivnit vznik a projevy kostních metastáz. Atrasentan, antagonista ET‑ A, byl ověřován ve dvou studiích III. fáze u metastazujícího a nemetastazujícího CRPC, v obou studiích byl pacientům podáván atrasentan proti placebu. I když nebylo dosaženo prodloužení OS, byl zaznamenán významný pokles hladin PSA a alkalické fosfatázy. Zibotentan, antagonista ET‑ 1 obsazující receptor ET‑ A, prokázal ve studii fáze II proti placebu prodloužení OS, avšak doba do progrese ovlivněna nebyla. Probíhají studie III. fáze, výsledky jsou však zatím rozporuplné.

Závěr

V posledních letech se projevuje snaha o lepší pochopení CRPC v podobě nových preparátů, které prokazují svou účinnost v této populaci pacientů (cabazitaxel, sipuleucel‑ T, denosumab a abirateron acetát) a na obzoru se rýsují další molekuly. Nyní je potřeba najít a definovat pravidla pro výběr vhodných kandidátů, načasování léčby a délku terapie pomocí těchto preparátů.

MUDr. Lucia Poláková

Urologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

lucia.polakova@fnbrno.cz


Zdroje

1. ÚZIS ČR. Uroweb. Dostupné z: www.uroweb.cz.

2. McLeod DG, Iversen P, See WA et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int 2006; 97(2): 247– 254.

3. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer J Clin 1972; 22(4): 232– 240.

4. Morgentaler A, Traish AM. Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer: the saturation model and the limits of androgen‑ dependent growth. Eur Urol 2009; 55(2): 310– 320. doi: 10.1016/ j.eur­uro.2008.09.024.

5. Kawakami J, Cowan JE, Elkin EP et al. Androgen‑ deprivation therapy as primary treatment for localized prostate cancer: data from Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor (CaPSURE). Cancer 2006; 106(8): 1708– 1714.

6. Studer UE, Whelan P, Albrecht W et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol 2006; 24(12): 1868– 1876.

7. Studer UE, Collette L, Whelan P et al. Which subgroups of patients with newly dia­gnosed T0– 4 N0– 2 M0 prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent (EORTC 30891) are at risk to die from prostate cancer and benefit from immediate androgen deprivation? Eur Urol 2007; 6 (2 Suppl): 27.

8. Messing EM, Manola J, Yao J et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node‑ positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006; 7(6): 472– 479.

9. Palapattu GS, Allaf ME, Trock BJ et al. Prostate specific antigen progression in men with lymph node metastases following radical prostatectomy: results of long‑term followup. J Urol 2004; 172(5 Pt 1): 1860– 1864.

10. Bolla M, Collette L, Blank L et al. Long‑term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360(9327): 103– 106.

11. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma –  long‑term results of phase III RTOG 85– 31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61(5): 1285– 1290.

12. See WA, Tyrrell CJ. The addition of bicalutamide 150 mg to radiotherapy significantly improves overall survival in men with locally advanced prostate cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132 (Suppl 1): S7– S16.

13. Bolla M, van Tienhoven G, de Reijke TM et al. Concomitant and adjuvant androgen deprivation (ADT) with external beam irradiation (RT) for locally advanced prostate cancer: 6 months versus 3 years ADT –  Results of the randomized EORTC Phase III trial 22961. J Clin Oncol 2007; 25 (18 Suppl): 5014.

14. D’Amico AV, Manola J, Loffredo M et al. 6– month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically local­ized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(7): 821– 827.

15. Labrie F, Dupont A, Belanger A. Complete androgen blockade for the treatment of prostate cancer. Important Adv Oncol 1985: 193– 217.

16. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol 2000; 164(5): 1579– 1582.

17. Nyman CR, Andersen JT, Lodding P et al. The patient’s choice of androgen‑ deprivation therapy in locally advanced prostate cancer: bicalutamide, a gonadotrophin‑releasing hormone analogue or orchidectomy. BJU Int 2005; 96(7): 1014– 1018.

18. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 2000; 355(9214): 1491– 1498.

19. Klotz L, Schellhammer P, Carroll K. A re‑assess­ment of the role of combined androgen blockade for advanced prostate cancer. BJU Int 2004; 93(9): 1177– 1182.

20. Thorpe SC, Azmatullah S, Fellows GJ et al. A prospective, randomised study to compare goserelin acetate (Zoladex) versus cyproterone acetate (Cyprostat) versus a combination of the two in the treatment of metastatic prostatic carcinoma. Eur Urol 1996; 29(1): 47– 54.

21. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Casodex (bicalutamide) 150-mg monotherapy compared with castration in patients with previously untreated nonmetastatic prostate cancer: results from two multicenter randomized trials at a median follow‑up of 4 years. Urology 1998; 51(3): 389– 396.

22. Smith MR, Fallon MA, Goode MJ. Cross‑ sectional study of bone turnover during bicalutamide monotherapy for prostate cancer. Urology 2003; 61(1): 127– 131.

23. Smith MR, Goode M, Zietman AL et al. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide monotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density and body composition. J Clin Oncol 2004; 22(13): 2546– 2553.

24. Bhandari MS, Crook J, Hussain M. Should intermittent androgen deprivation be used in routine clinical practice? J Clin Oncol 2005; 23(32): 8212– 8218.

25. Calais da Silva FE, Calais da Silva F, Gonçalves F et al. Phase III study of intermittent monotherapy versus continuous combined androgen deprivation. J Clin Oncol 2007; 25 (18 Suppl): A5125.

26. Alibhai SM, Gogov S, Allibhai Z. Long‑term side effects of androgen deprivation therapy in men with non‑metastatic prostate cancer: a systematic literature review. Crit Rev Oncol Hematol 2006; 60(3): 201– 215.

27. Braga‑ Basaria M, Dobs AS, Muller DC et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long‑term androgen‑ deprivation therapy. J Clin Oncol 2006; 24(24): 3979– 3983.

28. Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006; 24(27): 4448– 4456.

29. D’Amico AV, Chen MH, Renshaw AA et al. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA 2008; 299(3): 289– 295. doi: 10.1001/ jama.299.3.289.

30. Efstathiou J, Bae K, Shipley W et al. Cardiovascular mortality following androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: Analysis of RTOG 85– 31. Proceedings of Genitourinary Cancers Symposium 2008; (A11): 101.

31. Allain TJ. Prostate cancer, osteoporosis and fracture risk. Gerontology 2006; 52(2): 107– 110.

32. Smith MR, Lee WC, Brandman J et al. Gonadotropin‑releasing hormone agonists and fracture risk: a claims‑based cohort study of men with nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2005; 23(31): 7897– 7903.

33. Holmes‑ Walker DJ, Woo H, Gurney H et al. Maintaining bone health in patients with prostate cancer. Med J Aust 2006; 184(4): 176– 179.

34. Aucoin MW, Wassersug RJ. The sexuality and social performance of androgen‑ deprived (castrated) men throughout history: implications for modern day cancer patients. Soc Sci Med 2006; 63(12): 3162– 3173.

35. Aubert J, Vigouroux V, Doré B. Hot flushes in men after surgical or pharmacologic castration. Prog Urol 1995; 5(4): 507– 509.

36. Gomella LG. Contemporary use of hormonal therapy in prostate cancer: managing complications and addressing quality‑ of‑life issues. BJU Int 2007; 99 (Suppl 1): 25– 29; discussion: 30.

37. Moyad MA. Promoting general health during androgen deprivation therapy (ADT): a rapid 10– step review for your patients. Urol Oncol 2005; 23(1): 56– 64.

38. Alibhai SM, Mohamedali HZ, Gulamhusein H et al. Changes in bone mineral density in men starting androgen deprivation therapy and the protective role of vitamin D. Osteoporos Int 2013; 24(10): 2571– 2579. doi: 10.1007/ s00198‑ 013‑ 2343‑ 4.

39. Botrel TE, Clark O, dos Reis RB et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation for locally advanced, recurrent or metastatic prostate cancer: a systematic review and meta‑analysis. BMC Urol 2014; 14: 9. doi: 10.1186/ /1471‑ 2490‑ 14‑ 9.

40. Kratiras Z, Konstantinidis C, Skriapas K. A review of continuous vs intermittent androgen deprivation therapy: redefining the gold standard in the treatment of advanced prostate cancer. Myths, facts and new data on a “perpetual dispute“. Int Braz J Urol 2014; 40(1): 3– 15; discussion: 15. doi: 10.1590/ S1677‑ 5538.IBJU.2014.01.02.

41. Sharifi N, Dahut WL, Steinberg SM et al. A retrospective study of the time to clinical endpoints for advanced prostate cancer. BJU Int 2005; 96(7): 985– 989.

42. Hotte SJ, Saad F. Current management of castrate‑resistant prostate cancer. Current Oncol 2010; 17 (Suppl 2): S72– S79.

43. Mohler JL, Gregory CW, Ford OH 3rd et al. The androgen axis in recurrent prostate cancer. Clin Cancer Res 2004; 10(2): 440– 448.

44. Mostaghel EA, Page ST, Lin DW et al. Intraprostatic androgens and androgen‑ regulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration‑resistant prostate cancer. Cancer Res 2007; 67(10): 5033– 5041.

45. Fossa SD, Slee PH, Brausi M et al. Flutamide versus prednisone in patients with prostate cancer symp­tomatically progressing after androgen‑ ablative therapy: a phase III study of the European organization for research and treatment of cancer genitourinary group. J Clin Oncol 2001; 19(1): 62– 71.

46. Knudsen KE, Scher HI. Starving the addiction: new opportunities for durable suppression of AR signaling in prostate cancer. Clin Cancer Res 2009; 15(15): 4792– 4798. doi: 10.1158/ 1078‑ 0432.CCR‑ 08‑ 2660.

47. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15): 1513– 1520.

48. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15): 1502– 1512.

49. Winquist E, Waldron T, Berry S et al. Non‑ hormonal systemic therapy in men with hormone‑ refractory prostate cancer and metastases: a systematic review from the Cancer Care Ontario Program in Evidence‑based Care‘s Genitourinary Cancer Disease Site Group. BMC Cancer 2006; 6: 112.

50. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. [online]. Available from: www.nccn.org/ professionals/ / physician_gls/ PDF/ prostate.pdf.

51. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration‑resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a ­randomised open‑ label trial. Lancet 2010; 376(9747): 1147– 1154. doi: 10.1016/ S0140‑ -6736(10)61389‑ X.

52. Zhu W, Zhu DS, Madan RA et al. Treatment of castration‑resistant prostate cancer: updates on therapeutics targeting the androgen receptor signal­ing pathway. Am J Ther 2010; 17(2): 176– 181. doi: 10.1097/ MJT.0b013e3181c6c0b2.

53. Sciarra A, Cardi A, Di Silverio F. Antiandrogen monotherapy: recommendations for the treatment of prostate cancer. Urol Int 2004; 72(2): 91– 98.

54. Cox RL, Crawford ED. Estrogens in the treatment of prostate cancer. J Urol 1995; 154(6): 1991– 1998.

55. Potter GA, Barrie SE, Jarman M et al. Novel steroidal inhibitors of human cytochrome P45017 alpha (17 alpha‑ hydroxylase‑ C17,20– lyase): potential agents for the treatment of prostatic cancer. J Med Chem 1995; 38(13): 2463– 2471.

56. Barrie SE, Potter GA, Goddard PM et al. Pharmacology of novel steroidal inhibitors of cytochrome P450(17) alpha (17 alpha‑ hydroxylase/ C17– 20 lyase). J Steroid Biochem Mol Biol 1994; 50(5– 6): 267– 273.

57. Attard G, Reid AH, A‘Hern R et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration‑resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2009; 27(23): 3742– 3748. doi: 10.1200/ JCO.2008.20.0642.

58. Danila DC, Morris MJ, de Bono JS et al. Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel‑treated castration‑resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28(9): 1496– 1501. doi: 10.1200/ JCO.2009.25.9259.

59. Ryan CJ, Smith MR, Fong L et al. Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration‑resistant prostate cancer who received prior ketoconazole therapy. J Clin Oncol 2010; 28(9): 1481– 1488. doi: 10.1200/ JCO.2009.24.1281.

60. Saad F, de Bono JS, Haqq CM et al. Abiraterone acetate plus low‑dose prednisone has a favorable safety profile, improves survival and produces PSA a radiographic responses in metastatic castration‑resistant prostate cancer progressing after docetaxel‑based chemotherapy: results from COU‑ AA‑ 301, a randomized, double‑blind, placebo‑ controlled, phase III study. J Urol 2011; 185: e283.

61. Tran C, Ouk S, Clegg NJ et al. Development of a second‑ generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009; 324(5928): 787– 790. doi: 10.1126/ science.1168175.

62. Scher HI, Beer TM, Higano CS et al. Antitumour ­activity of MDV3100 in castration‑resistant prostate cancer: a phase 1– 2 study. Lancet 2010; 375(9724): 1437– 1446. doi: 10.1016/ S0140‑- 6736(10)60172‑ 9.

63. George DJ, Halabi S, Shepard TF et al. Prognostic significance of plasma vascular endothelial growth factor levels in patients with hormone‑ refractory prostate cancer treated on Cancer and Leukemia Group B 9480. Clin Cancer Res 2001; 7(7): 1932– 1936.

64. Melnyk O, Zimmerman M, Kim KJ et al. Neutra­lizing anti‑vascular endothelial growth factor antibody inhibits further growth of established prostate cancer and metastases in a pre‑clinical model. J Urol 1999; 161(3): 960– 963.

65. Picus J, Halabi S, Kelly WK et al. A phase 2 study of estramustine, docetaxel, and bevacizumab in men with castrate‑resistant prostate cancer: results from Cancer and Leukemia Group B Study 90006. Cancer 2011; 117(3): 526– 533. doi: 10.1002/cncr.25421.

66. Kelly WK, Halabi S, Carducci MA et al. A randomized, double‑blind, placebo‑ controlled phase III trial comparing docetaxel, prednisone, and placebo with docetaxel, prednisone, and bevacizumab in men with metastatic castration‑resistant prostate cancer (mCRPC): Survival results of CALGB 90401. J Clin Oncol 2010; 28: LBA4511.

67. Verheul HM, Hammers H, van Erp K et al. Vascular endothelial growth factor trap blocks tumor growth, metastasis formation, and vascular leakage in an or­thotopic murine renal cell cancer model. Clin Cancer Res 2007; 13(14): 4201– 4208.

68. Tannock IF, Fizazi K, Ivanov S et al. Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel and prednisone for treatment of men with metastatic castration‑resistant prostate cancer (VENICE): a phase 3, double‑blind randomised trial. Lancet Oncol 2013; 14(8): 760– 768. doi: 10.1016/ S1470‑ 2045(13)70184‑ 0.

69. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND et al. Sipuleucel‑ T immunotherapy for castration‑resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363(5): 411– 422. doi: 10.1056/ NEJMoa1001294.

70. Small EJ, Schellhammer PF, Higano CS et al. Placebo‑ controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel‑ T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2006; 24(19): 3089– 3094.

71. Higano CS, Schellhammer PF, Small EJ et al. Integrated data from 2 randomized, double‑blind, placebo‑ controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel‑ T in advanced prostate cancer. Cancer 2009; 115(16): 3670– 3679. doi: 10.1002/ cncr.24429.

72. Madan RA, Arlen PM, Mohebtash M et al. Prostvac‑ VF: a vector‑based vaccine target­ing PSA in prostate cancer. Expert Opin Investig Drugs 2009; 18(7): 1001– 1011. doi: 10.1517//13543780902997928.

73. Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral‑based PSA‑ targeted immunotherapy in metastatic castration‑resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28(7): 1099– 1105. doi: 10.1200/ JCO.2009.25.0597.

74. Antonarakis ES, Carducci MA, Eisenberger MA. Novel targeted therapeutics for metastatic castration‑resistant prostate cancer. Cancer Lett 2010; 291(1): 1– 13. doi: 10.1016/ j.canlet.2009.08.012.

75. Weinfurt KP, Li Y, Castel LD et al. The significance of skeletal‑related events for the health‑related quality of life of patients with metastatic prostate cancer. Ann Oncol 2005; 16(4): 579– 584.

76. Diamond TH, Higano CS, Smith MR et al. Osteoporosis in men with prostate carcinoma receiving androgen‑ deprivation therapy: recommendations for dia­gnosis and therapies. Cancer 2004; 100(5): 892– 899.

77. Preston DM, Torrens JI, Harding P et al. Androgen deprivation in men with prostate cancer is associated with an increased rate of bone loss. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002; 5(4): 304– 310.

78. Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen‑ deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2001; 345(13): 948– 955.

79. Smith MR, Eastham J, Gleason DM et al. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003; 169(6): 2008– 2012.

80. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. Long‑term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone‑ refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96(11): 879– 882.

81. Ullén A, Lennartsson L, Harmenberg U et al. Additive/ synergistic antitumoral effects on prostate cancer cells in vitro following treatment with a combination of docetaxel and zoledronic acid. Acta Oncol 2005; 44(6): 644– 650.

82. Boyce BF, Xing L. Functions of RANKL/ RANK/ OPG in bone modeling and remodeling. Arch Biochem Biophys 2008; 473(2): 139– 146. doi: 10.1016/ j.abb.2008.03.018.

83. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration‑resistant prostate cancer: a randomised, double‑blind study. Lancet 2011; 377(9768): 813– 822. doi: 10.1016/ S0140‑ 6736(10)62344‑ 6.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 2

2014 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se