Antimuskarinika a lékové interakce


Antimuscarinics and drug interaction

This review summarizes the aspects of metabolism, pharmacotherapy and potential drug interactions in antimuscarinic therapy, currently the most effective modality for overactive bladder syndrome treatment.

Key words:
antimuscarinics, anticholinergics, parasympatolytics, overactive bladder, urinary incontinence, drug interactio


Autoři: L. Horčička
Působiště autorů: GONA spol. s r. o., Urogynekologická ambulance
Vyšlo v časopise: Urol List 2012; 10(2): 59-60

Souhrn

V přehledovém článku jsou shrnuty aspekty metabolizmu, farmakoterapie a možné lékové interakce při léčbě antimuskariniky, v současné době nejúčinnější modalitou léčby syndromu hyperaktivního močového měchýře.

Klíčová slova:
antimuskarinika, anticholinergika, parasympatolytika, hyperaktivní močový měchýř, inkontinence moči, lékové interakce


Antimuskarinika (synonyma anticholiner­gika, parasympatolytika) jsou léky, které působí jako neselektivní blokátory muska­rinových receptorů. V současné době je známo pět typů muskarinových receptorů, jejichž distribuce je prakticky v celém těle – mozek, myokard, močový měchýř, gastrointestinální trakt, slinné žlázy. Vzhle­dem k rozšíření muskarinových receptorů, které postrádají selekci účinku aktivních látek, je zapotřebí počítat při léčbě anti­muskariniky i s jejich účinkem na ostatní tkáně lidského těla. V ČR jsou nyní re­gistrov­ány následující účinné látky: oxybutinin, propiverin, trospium, tolterodin, feso­terodin, solifencina a darifenacin [4,6,8].

Anticholinergika představují v současné době nejúspěšnější modalitu terapie hyper­aktivního močového měchýře [6] právě pro svoje účinky v blokádě M2 a M3 typů muskarinových receptorů, s vysokou koncentrací ve svalovině i sliznici močového měchýře [5].

Hyperaktivní (dráždivý) močový měchýř (overactive bladder – OAB) je symptom vyjadřující poruchu plnicí fáze močového měchýře, projevující se urgencí, častým močením (polakisurií) a nočním probou­zením se k močení (nykturií). Někdy je symptom OAB provázen inkontinencí moči (ICS) [3–8]. Prevalence v populaci je při­bližně 17 % a s věkem stoupá. U seniorů nad 75 let je touto poruchou močení postiženo 31 % žen a 42 % mužů [6]. V ústavech sociální péče a v léčebnách dlouhodobě nemocných se prevalence odhaduje až k 50 %. Vzhledem k polymorbiditě v těchto skupinách populace je stále důležitější osvojit si znalosti o farmakolo­gických interakcích látek s antimuskarinovým účinkem.

LÉKOVÉ INTERAKCE

Řada lékových interakcí je velmi dobře známa a je respektována odbornou veřej­ností v preskripční praxi. V posledním desetiletí se dostaly do popředí interakce na izoformách cytochromu P-450. Jsou odpovědné za oxidační metabolizmus například endogenních steroidů nebo mastných kyselin a ovlivňují i metabolizmus podávaných léků. Za nejdůležitější pro skupinu antimuskarinik je považována zejména izoforma CYP3A4, popřípadě CYP2D6 [3]. Jde o enzymy s vysokým za­stoupením v oblasti gastrointestinálního traktu a v jaterní tkáni. Inhibice CYP3A4 snižuje tzv. first-pass efekt a také biotransformaci řady léčiv [1]. Z celé skupiny antimuskarinik se svým metabolizmem vymyká trospium, které není metabolizo­váno žádným z těchto enzymů.

OXYBUTININ

Látka nevykazuje žádnou interakci s orálními kontraceptivy a antacidy. Při sou­časné či předchozí léčbě ketokonazolem a itrakonazolem je nutné snížit podávanou dávku na polovinu vzhledem k vyšší vazbě ketokonazolu na CYP3A4 [2].

TOLTERODIN

Kromě výše zmíněných skutečností byl studován vliv na podávání warfarinu, u kte­rého nebyl zaznamenán vliv na protrombinový čas nebo aktivitu faktoru VII [2].

TROSPIUM

Kvarterní amoniová sloučenina má hydrofilní vlastnosti, špatně se rozpouští v tu­cích, a proto obtížně proniká lipidovou buněčnou membránou. Také neproniká hemato­ence­falickou ­bariérou [6]. Tyto vlastnosti, včetně nepodléhání metabo­lizmu v játrech a vazby na plazmatické proteiny, jej předurčují k po­užití všude tam, kde je na překážku vysoká možnost interakce antimuskarinik s ostatní podávanou léčbou. Zejména jde o polymorbidní, často starší pacienty. Není popiso­vána interakce s jinými léčivy [2].

SOLIFENACIN A DARIFENACIN

Jsou popisovány stejné lékové interakce s ketokonazolem jako u oxybutininu – je zapotřebí použít maximálně poloviční dávku [7]. Solifenacin může snižovat úči­nek léčiv, které stimulují motilitu gastrointes­tinálního traktu, jako jsou metoklopramid a cisaprid. Nevykazuje žádnou interakci s kombinovanými orálními kontraceptivy. Nemá také účinek na protrombinový čas a vliv na farmakokinetiku digoxinu.

PROPIVERIN

Propiverin lze považovat za slabý inhibitor cytochromu CYP 3A4. Není třeba očekávat výrazný nárůst plazmatické koncentrace jiných léků metabolizovaných cytochro­mem (CYP 3A4), protože účinky propive­rinu jsou ve srovnání s klasickými enzymovými inhibitory (např. ketokonazol nebo grapefruitový džus) malé. Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory monooxygenázy (FMO) obsahujícími flavin (např. methimazol), by měla být na začátku léčby propiverinem podá­vána co nejnižší dávka. Poté může být dávka na potřebnou hodnotu opatrně individuálně vytitrována.

OBECNÉ ZÁSADY

Obecně kromě trospia jsou možné další lékové interakce jak s léky, resp. jejich metabolity, s vyšší afinitou k CYP3A4 (např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, ritonavir, makrolidová antibiotika – clarithro­mycin, grapefruitový džus, verapamil, diltia­zem), tak také s induktory CYP3A4 (rifampicin, fenytoin, karbamazepin) [6,7]. Dalším možným rizikem může být současné užívání jiných farmak s anticholinergním efektem (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, GIT spazmolytika, antihis­ta­minika, ale i další léčiva, u nichž byl mírný anticholinergní potenciál prokázán, např. amantadin, thiazidová diuretika, cimetidin, ranitidin, prednisolon, theophyllin, furosemid, digoxin aj.). Riziko­vějšími antimuskariniky jsou oxybutynin, propiverin, méně i tolterodin. Současná léčba účinnými inhibitory CYP 2D6, např. paroxetinem, terbinafinem, chinidinem nebo cimetidinem, může ovlivnit vstřebávání darifenacinu nebo fesoterodinu (tab. 1). I některá fytofarmaka mohou ovlivnit selhání účinku např. fesoterodinu při užití třezalky [3,9].

Tab. 1. Metabolizmus antimuskarinik, volně podle [3].
Metabolizmus antimuskarinik, volně podle [3].

LÉČBA ANTIMUSKARINIKY U STARŠÍCH PACIENTŮ

Vzhledem k vysoké prevalenci kardiálních patologií u všech nemocných nad 70 let je doporučeno, zejména v případech poruchy rytmu, před zahájením léčby antimuska­ri­niky konzultovat internistu [9]. Pozornost je třeba věnovat pacientům s rizikem pro­dloužení QT intervalu, tj. např. s hypokale­mií, bradykardií nebo se současným po­dá­váním léků, které prodlužují QT interval (chinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol). U těchto nemocných jsou vhodnou alterna­tivou léčiva s nízkou afinitou k M2 re­cep­torům, např. trospium nebo feso­terodin.

K další oblasti v péči o starší pacienty s OAB patří vliv antimuskarinik na CNS. Jde zejména o ovlivnění kognitivních funkcí, které mohou být narušeny u pa­cientů s one­mocněním CNS např. po cévní mozkové příhodě, s roztroušenou sklerózou, demencí nebo Parkinsonovou chorobou. V případě nálezu poruchy paměti, orientace či myšlení je nutno zvolit antimuskarinika nepřestupující hemato­encefalickou bariéru (trospium) nebo s minimem účinku na mozkové M1 muska­rinové receptory (darifenacin, solifenacin, fesoterodin). Vyšší výskyt centrálních nežádoucích anticholinergních účinků, včetně vlivu na spánek, byl popsán u oxy­butininu i u tolterodinu [9].

ZÁVĚR

Syndrom hyperaktivního močového mě­chýře výrazně omezuje kvalitu života pa­cientů trpících tímto problémem. Medikamentózní léčba skýtá účinné řešení potíží. Při nasa­zení terapie je však zapotřebí mít na paměti nejen soubor vedlejších účinků antimus­karinik, daný neselektivností účinných látek na muskarinové receptory v lidském těle, ale je nutné zároveň sledovat metabolizmus paralelně podávaných léků u polymorbidních pa­cientů tak, aby nedošlo k zesí­lení, nebo naopak k nízké účinnosti podávaných látek. Vzhledem k metabolizmu antimus­ka­rinik v jaterní a renální tkáni je potřebná zvláštní opatrnost u pacientů s omezením funkcí těchto orgánů.

MUDr. Lukáš Horčička

GONA spol. s r.o.

Urogynekologická ambulance

Národní 25, 110 00Praha 1

horcic.luk@volny.cz


Zdroje

1. Ficková D, Topinková E, Vlček J. Role P-glykoproteinového transportu v klinicky významných lékových interakcích. Remedia 2002; 12(3): 207–213.

2. Guay DRP. Clinical Pharmacokinetics of Drugs used to Treat Urge Incontinence. Clin Phamacokinet 2003; 42(14): 1243–1285.

3. Chancellor MB, De Miguel F. Tretment of overactive bladder: selective use of anticholinergic agents with low drug-druginteraction potential. Geriatrics 2007; 62(5): 15–24.

4. Krhut J. Hyperaktivní močový měchýř. Praha: Maxdorf 2007.

5. Oefelein MG. Safety and Tolerability profiles of Anti­cholinergic Agents Used for the Treatment of Overactive Bladder. Drug Saf 2011; 34(9): 733–754.

6. Mašata J. Anticholinergní látky v léčbě hyper­aktiv­ního močového měchýře. Remedia 2007; 17(1): 89–100.

7. Matoušková M. Solifenacin. Remedia 2009; 19(3): 170–175.

8. Verner P. Porovnání účinnosti a vedlejších účinků anticholinergik při léčbě OAB. Urologie pro praxi 2010; 11(5): 241–246.

9. Topinková E. Inkontinence jako výzva pro kvalitu péče ve stáří. Lékařské listy 2010; 18.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 2

2012 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se