Karcinom močového měchýře – nejnovější poznatky v oblasti operační a medikamentózní léčby


BLADDER CANCER – LATEST CHANGES IN SURGICAL AND MEDICAL THERAPY

New strategies in the treatment of bladder cancer (BC), which were presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2010 are highlighted. In non-muscle-invasive bladder cancer gender-specific use of photodynamic diagnostic is discussed and new data of drug-delivery in intravesical therapy are presented. Conventional platinum-based chemotherapy is well established in metastatic BC. Results using new combinatory regimes, which target angiogenesis and VEGF, are presented. New the­rapy strategies extend the use of chemotherapy also to formerly „unfit“ patients with an impaired renal function or performance status. Special questions of adjuvant therapy and bladder preserving strategies are addressed.

Key words:
bladder cancer, chemotherapy, radiation, photodynamic diagnostic, intravesical therapy, targeted therapy


Autoři: J. Bedke;  A. Stenzl
Působiště autorů: Department of Urology ;  Eberhard Karls University Tuebingen
Vyšlo v časopise: Urol List 2011; 9(3): 34-39

Souhrn

Autor se zaměřuje na nejnovější strategie léčby karcinomu močového měchýře (BC), jež byly prezentovány na konferenci Americké onkologické společnosti (American Society of Clinical Oncology) v loňském roce. Autor se zabývá rolí fotodynamické diagnostiky u pacientů s karcinomem močového měchýře, který neinvaduje svalovinu (s ohledem na pohlaví pacienta), a uvádí nejnovější informace týkající se intravezikální aplikace léčiv. Klasická chemoterapie na bázi platiny představuje ověřenou modalitu pro léčbu meta­stazujícího BC. Autor prezentuje výsledky nových chemoterapeutických protokolů využívajících různé kombinace preparátů, které jsou zaměřeny specificky na angiogenezi a VEGF. Tyto nové terapeutické strategie umožňují rozšířit indikaci chemoterapie i o pacienty s narušenou funkcí ledvin a pacienty v celkově špatném stavu, u nichž v minulosti nebyla tato modalita vhodná. Speciální pozornost je rovněž věnována adjuvantní terapii a technikám umožňujícím zachovat močový měchýř.

Klíčová slova:
karcinom močového měchýře, chemoterapie, záření, fotodynamická diagnostika, intravezikální terapie, cílená terapie


Tento článek nabízí přehled nejvýznamnějších poznatků prezentovaných (ať již ve formě přednášek nebo posterů) na konfe­renci Americké onkologické společnosti (American Society of Clinical Oncology), která se uskutečnila 4.–8. 6. loňského roku v Chicagu. Autor se zaměřuje na detekci karcinomu močového měchýře, který neinvaduje svalovinu, a intravezikální terapii. Dále uvádí přehled možností léčby karcinomu močového měchýře invadujícího močový měchýř (včetně neoadjuvantní a adjuvantní terapie) a léčby pokročilého a metastazujícího karcinomu močového měchýře (BC), včetně nejno­vějších preparátů a kombinované terapie cílené na VEGF. Autor prezentuje i nej­novější údaje týkající se experimentálních modalit, které rovněž zazněly na konfe­renci ASCO.

KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE NEINVADUJÍCÍ SVALOVINU (NMIBC)

Standardní léčba karcinomu močového měchýře, který neinvaduje svalovinu, spo­čívá v TUR-B a následné intravezikální instilační terapii [14]. Léčba NMIBC je spojena s vysokou mírou recidivy. Nejnovější studie prokazují trend užívání fotodyna­mické diagnostiky a nejrůznější modifi­kace aplikace intravezikální terapie.

Fotodynamická diagnostika (PDD)

Klíčovou roli při úvodní TUR-B u pacientů s NMIBC hraje primární detekce CIS a úplná resekce léze v kombinaci se správným stanovením stadia tumoru. Kruck et al hod­notí 604 po sobě jdoucích výkonů TUR-B s užitím fluorescenční cystoskopie s apli­kací hexaminolevulinátu s cílem posoudit, zda je u žen při první TUR-B přítomen tumor o vyšším stadiu (což může potenciálně souviset s horší prognózou). Z cel­kem 604 pacientů bylo 160 žen a 444 mužů. Onemocnění invadující svalovinu (≥ pT2) bylo diagnostikováno u 26 % žen a 20 % mužů (p = 0,036). CIS byl diagnosti­kován u 16 % žen a 13 % mužů (p = 0,067). Samotný CIS, případně CIS v kombinaci s tumorem neinvadujícím svalovinu, byl diagnostikován u 12 % žen a 10 % mužů (p = 0,095). Autoři této studie poukazují na skutečnost, že užití PDD při první TUR-B umožňuje přesně stanovit stadium onemocnění, zejména u žen, u nichž bylo častěji přítomno onemocnění ve vyšším stadiu.

Intravezikální aplikace

Vazba paclitaxelu na nanočástice

Až u 50 % pacientů s NMIBC léčených pomocí intravezikální terapie dojde k reci­divě onemocnění. Nejvyšší míra účinnosti intravezikální terapie jako druhé volby je v průměru < 20 %. Výsledky jasně ukazují, že pro tuto skupinu pacientů s vysokým rizikem jsou akutně nezbytné nové pre­paráty. Barlow et al léčili pacienty s NMIBC refrakterním na BCG instilací paclitaxelu s NAB (navázaný na nanočástice albuminu) [1]. Do této studie s postupným zvyšováním dávky bylo zařazeno celkem 18 pacientů s recidivujícím karcinomem z přechodných buněk Ta/T1 a Tis vyso­kého grade, u nichž selhala minimálně jedna předchozí léčba pomocí BCG. U žádného z pacientů nebyla pozorována lokální toxicita 2., 3. ani 4. stupně, u jednoho pa­cienta došlo při dávce 450 mg k absorpci paclitaxelu vázaného na nanočástice albuminu. U 56 % (10/18) pacientů došlo k lokální toxicitě 1. stupně, nejčastější komplikaci představovala dysurie. U 28 % pacientů (5/18) nebyly při kontrolním vy­šetření po terapii (zahrnujícím cysto­sko­pii s biopsií nebo cytologií a CT) identifi­kovány žádné známky onemocnění. U jednoho pacienta byla v době recidivy zazname­nána progrese onemocnění [1]. Tato intravezikální terapie s aplikací NAB-paclitaxelu vykazovala pouze minimální toxicitu i systémovou absorpci a dosahovala 28% míry účinnosti. Stane se aplikace prepa­rátů vázaných na nanočástice novým standardem léčby?

Elektromotivní aplikace preparátu (EMDA)

Di Stasi et al hodnotí účinnost elektro-motivní intravezikální aplikace mitomycinu při léčbě pacientů s NMIBC. Autoři srovnávali efekt jedné intravezikální elektromotivní aplikace mitomycinu před TUR, intra­vezi­kální pasivní difuzní MMC po TUR a sa­motné TUR [3]. Střední doba sledování činila 85,4 měsíců. K recidivě došlo u 188 ze 352 (63,4 %) pacientů. Předoperační aplikace EMDA-MMC významně prodlou­žila dobu přežití bez recidivy a vedla k vý­znamnému poklesu míry recidivy (tab. 1). U pacientů léčených pomocí EMDA nebyl zaznamenán výskyt vedlejších účinků [3], je však nutné zohlednit cenu této terapeu­tické modality.

Tab. 1. Míra recidivy a doba přežití bez onemocnění u pacientů s NMIBC, kteří podstoupili samotnou TUR, TUR s pooperační MMC a MMC EMDA s následnou TUR; *p < 0,05 [3].
Míra recidivy a doba přežití bez onemocnění u pacientů s NMIBC, kteří podstoupili samotnou TUR, TUR s pooperační MMC a MMC EMDA s následnou TUR; *p &lt; 0,05 [3].

Intravezikální aplikace – experimentální

Leprini at al hodnotí nejlepší způsob intravezikální aplikace preparátu [10]. Tato studie zkoumá nejrůznější formy aplikace mitomycinu – pasivní difuze, termo-chemoterapie a elektromotivní apli­kace preparátu na experimentálním mo­delu. Autoři měřili profil MMC v močovém měchýři. Tři řezy přes celou šířku stěny lidského močového měchýře byly umístěny do speciálně navržené komory mezi dvě komory umožňující individuální buněčnou difuzi, kde urotel byl vystaven 40% roztoku mitomycinu. Následně pomocí kapalinové chromatografie (HPLC) byly analyzovány koncentrace MMC ve vzorcích. Pouze EMDA aplikace umožňovala penetraci mitomycinu do svalové tkáně stěny močo­vého měchýře. EMDA vedla k významnému posílení penetrace do svaloviny (oproti pasivní difuzi a termochemoterapii). Mezi pasivní difuzí a termochemoterapií nebyl zaznamenán žádný signifikantní rozdíl v difuzní kapacitě [10].

KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE INVADUJÍCÍ SVALOVINU – NOVINKY V SYSTÉMOVÉ CHEMOTERAPII

Aplikace běžných cytotoxických chemo­terapeutických preparátů jako gemcitabin, cisplatina, karboplatina, metotrexát nebo vinblastin dosáhla v rámci léčby první volby metastazujícího karcinomu močo­vého měchýře maximálního benefitu. Je tedy nezbytné vyvinout nové cytotoxické preparáty s jinými mechanizmy účinku a rovněž nové biologické agens, jež budou zacíleny přímo na růst a progresi BC. Dále je na místě rozšířit indikaci chemoterapie rovněž o ty pacienty, kteří nejsou vhod­nými kandidáty pro léčbu pomocí nefro­to­xických preparátů na bázi cisplatiny.

Pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro terapii první volby

DeSantis et al ve své prospektivní rando­mizované studii II./III. fáze (EORTC 30986) srovnávají účinnost dvou chemoterapeu­tic­kých protokolů: gemcitabin + karboplatina (GC) vs metotrexát, karboplatina a vinblastin (M-CAVI) u pacientů s metastazujícím BC, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro klasickou terapii [2]. Tito pacienti splňovali následující charakteristiku: je­dinci s pokročilým karcinomem urotelu, u nichž není možná z důvodu narušené renální funkce, horšího zdravotního stavu (grade 2) nebo přítomnosti závažných komorbidit indikace chemoterapie na bázi cisplatiny. U všech pacientů byla přítomna měřitelná metastazující léze a horší renální funkce s GFR < 60 ovšem > 30 ml/min. 238 pacientů bylo randomizováno v po­měru 1 : 1, studie byla navržena tak, aby umožňovala 50% zlepšení primárního cílového parametru (střední doby přežití), čehož však nebylo dosaženo. Střední doba přežití byla v obou skupinách srovnatelná: 9,3 měsíců vs 8,1 měsíců (GC vs M-CAVI; p = 0,64) a stejně tomu bylo i u PFS (p = 0,08). Střední doba sledování činila 4,5 roku. Nejlepší celková míra odpovědi činila 41,2 % u pacientů užívajících GC vs 30,3 % u pacientů užívajících M-CAVI (p = 0,08). Závažná akutní toxicita byla pozorována u 9,3 % pacientů užívajících GC (dvě úmrtí v důsledku toxicity) a 21,2 % pacientů užívajících M-CAVI (čtyři úmrtí v důsledku toxicity) s trombocytopenií 4. stupně spojenou s krvácením, renální toxicitou 3/4 grade, neutropenickou ho­rečkou a mukositidou [2]. Přibližně u 50 % všech pacientů s pokročilým karcinomem urotelu nebyla vhodná klasická léčba. Tato EORTC studie neprokázala mezi oběma sku­pinami žádný významný rozdíl v účinnosti léčby a pouze omezenou OS. U pa­cientů užívajících M-CAVI byla zazname­nána mírně vyšší incidence závažné akutní toxicity. Je tedy zřejmé, že pro tuto indikaci je nutné vyvinout novou terapii, jež umožní prodloužit život pacienta.

Terapie první volby – nové preparáty

Eribulin (E7389) je modulátor mikrotubulinu, který se derivuje z toxinu černé houby (Tichý oceán). Eribulin a jeho metabolity jsou pouze minimálně vylučovány v led­vinách, díky čemuž se tato modalita jeví jako lákavá pro pacienty s narušenou funkcí ledvin. Quinn et al ve studii II. fáze testovali účinnost eribulinu v rámci léčby první volby u pacientů s pokročilým BC (bez ohledu na histologický subtyp) [13]. Do studie bylo zařazeno celkem 40 pa­cientů s normální renální funkcí. Eribulin byl podáván v třítýdenním cyklu (první a osmý den). Z histologického hlediska byly u pacientů přítomny následující typy karcinomu: karcinom z přechodných buněk u 34 pacientů, adenokarcinom u tří pacientů, karcinom ze skvamózních buněk u jednoho pacienta a karcinom z malých buněk u jednoho pacienta. 72,5 % pacientů podstoupilo před léčbou neo­adju­vantní nebo adjuvantní chemoterapii.

Zaznamenána byla 38% míra celkové odpovědi (95% CI: 23–54 %), částečná odpověď u 14 pacientů a úplná odpověď u jednoho pacienta (výsledky celkem 37 pacientů, u nichž bylo možné provést hodnocení). Celková míra odpovědi 34 % byla srovnatelná u pacientů, kteří dříve pod­stoupili neo/adjuvantní léčbu, i u ostat­ních pacientů. Střední doba přežití bez progrese činila u obou skupin 3,9 měsíců, střední hodnota celkové doby přežití činila 9,4 měsíců. Závažná toxicita v podobě neutropenie 3–4. stupně byla zazname­nána u 20 pacientů (žádný případ febrilní neutropenie) a v podobě senzorické neuropatie u více než 50 % [19] pacientů (u 8 pacientů 1./2. stupně) [13]. Modu­látor mikrotubulinu eribulin vykazoval (v rámci monoterapie) účinek na karcinom urotelu dokonce u pacientů, kteří před léčbou podstoupili neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii. V současné době je tento preparát testován ve studii I./II. fáze zahrnující pacienty s nižší clearancí kreatininu [15].

Léčba první volby – „klasická terapie“v kombinaci s inhibicí VEGF

Bevacizumab: Hahn et al (Hoosier Onco­logy Group and Dana Farber Cancer Institute Boston GU04-75) uveřejnili nejnovější výsledky kombinované aplikace gemcitabinu/cisplatiny (GC) spolu s bevacizumabem v rámci chemoterapie první volby u pacientů s metastazujícím karcinomem urotelu [5]. Celkem 43 pacientů bylo léčeno pomocí GC v kombinaci s bevacizumabem (v dávkování 50 mg/kg, první den). Cílovým parametrem této studie bylo prokázat 50% nárůst PFS z očekávaných 7,5 měsíců na 11,25 měsíců o síle 86 %. Tohoto cíle však nebylo do­saženo, finální analýza prokázala střední PFS 7,6 měsíců. Tento kombinovaný protokol však prokázal poměrně ohromující kontrolu onemocnění, nejlepší míra RECIST: 8 CR (19 %, 95% CI: 10–36 %), částečná odpověď u 23 pacientů (53 %, 95% CI: 36–67 %) přispěla k celkové míře odpovědi 72 % (95% CI: 56–85 %). U sedmi pacientů bylo onemocnění stabilizováno (definováno jako stabilizace po dobu 12 týdnů), u pěti pacientů došlo k progresi. Střední hodnota celkové doby přežití (při střední době sledování 27,2 mě­síců) činila 19,1 měsíce (95% CI: 12,4–22,5). Rizikem tohoto protokolu je vyšší míra toxicity. Hematologická toxicita se projevila v podobě neutropenie 3.–4. stupně u 35 % pacientů, trombocytopenie u 12 % pacientů, anémie u 12 % a neutropenické horečky u 2 % pacientů. Ve skupině pacientů zařazených do studie došlo ke třem úmrtím v důsledku léčby: jeden případ krvácení do CNS, jeden případ náhlého srdečního selhání a jeden případ disekujícího aneuryzmatu aorty. Vzhledem k vysoké míře toxicity ukončilo tuto léčbu 42 % pacientů. Ohromující zvýšení míry OS však zastiňuje vysoká incidence nepříznivých příhod. Navzdory tomu bude tento kombinovaný protokol (gem­citabin, cisplatina a bevacizumab) testo­ván ve studii III. fáze [5].

Sorafenib: Německá výzkumná sku­pina Urologic Oncology Group (AUO-AB 31/05) hodnotí doplňující účinek sora­fenibu (Sor), který byl přidán ke kombinaci gemcitabinu a cisplatiny u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem urotelu ve studii II. fáze [8]. Všichni pacienti (n = 85) užívali gem­citabin a cisplatinu v rámci běžného 21denního cyklu (gemcitabin podáván 1. a 8. den, cisplatina druhý den). Pacienti byli randomizováni do dvou skupin: s aplikací sorafenibu (n = 41), nebo bez aplikace sorafenibu (n = 44). Sorafenib/ /placebo byly podávány perorálně v dávce 400 mg dvakrát denně, 3.–21. den, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo vý­skytu nepřijatelné toxicity. 42 % pacientů podstoupilo jeden nebo dva cykly chemo­terapie, 19 % pacientů až čtyři cykly, 33 % pacientů šest cyklů a 6 % pacientů až osm cyklů. Mezi oběma větvemi nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl s ohledem na snížení dávky ani prodloužení intervalu mezi dvěma cykly. Mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán žádný rozdíl v bez­peč­nostním profilu, u 19 pacientů (placebo) a u 20 pacientů (sorafenib) byl zazname­nán výskyt závažných vedlejších příhod (SAE) 3.–4. stupně. Nejčastější SAE zahr­novaly leukocytopenii, trombocytopenii, anémii, nevolnost a zvracení. Ve skupině pacientů užívajících sorafenib byly zaznamenány případy závažného průjmu (n = 3), dyspnoe (n = 2), srdeční dysfunkce (n = 1) a krvácení do mozku (n = 1). Celková doba přežití (placebo 10,5 vs Sor 11,3 měsíců, p = 0,74), celková míra odpovědi (CR + PR + + SD; placebo 82 % vs Sor 78 %; p = 0,96) a střední doba přežití bez progrese (pla­cebo 6,3 vs Sor 7,2 měsíců; p = 0,43) se mezi oběma skupinami nelišily [8].

Sunitinib: Galsky et al testovali efekt přidání sunitinibu (Su) ke standardní kombinaci gemcitabinu a cisplatiny (21denní cyklus) vs Su 37,5 mg/d (cyklus 1–14) při léčbě metastazujícího karcinomu z přechodných buněk. Po ukončení šestého cyklu byl sunitinib podáván nepřetržitě (37,5 mg) až do progrese onemocnění [4]. Původní plán zahrnoval 43 pacientů, z nichž vhodná kritéria splňovalo pouze 15 pacientů. Vysoký stupeň toxicity zne­možnil další nábor pacientů. Pět pacientů (z těchto 15) léčbu v důsledku toxicity předčasně ukončilo po střední době tří cyklů. Ve většině případů cytopenie bylo nutné dávku snížit pod schválenou hranici protokolu. U 6 z 15 pacientů byly zaznamenány nepříznivé vedlejší účinky (jeden případ neutropenické sepse/úmrtí a jeden případ kardiovaskulární příhody). Na zá­kladě vysoké míry toxicity bylo pět pacientů užívajících sunitinib vybídnuto léčbu ukončit. U individuálních pacientů bylo nutné následující snížení dávky: gem­citabin (12/15), cisplatina (8/15) a sunitinib (10/15). Analýza prokázala úplnou odpověď u 6,7 %, částečnou odpověď u 26,7 % a stabilní onemocnění u 13,3 % pacientů. Odpověď přetrvala po střední dobu 4,1 měsíců (rozmezí: 2,7–5,1) [4]. Vysoká míra toxicity spojená s touto kombinací byla překážkou dokončení studie. Inhibice kinázy FLT-3 a c-kit mohou přispívat k dodatečnému vzniku hematologické toxicity. Jednou z pravděpodobných alternativ pro zmírnění hematotoxicity je modifikace dávkování nebo aplikace inhibitorů tyrosinkinázy bez FLT-3 aktivity. V současnosti byl znovu otevřen nábor pacientů do studie s modifikací dávkování: cisplatina na 60 mg/m2, gemcitabin na 800 mg/m2, Su – beze změny dávky, výsledky jsou netrpělivě očekávány [16]. Anglická multicentrická studie (pod záštitou Cancer Re­search UK) v současné době nabírá pacienty do studie téměř stejného designu [17].

ADJUVANTNÍ TERAPIE

Adjuvantní chemoterapii po cystektomii nelze doporučit u pacientů s lokálně po­kro­čilým onemocněním s vysokým rizikem mimo klinické studie [14]. V současné době dostupné randomizované studie testující účinnost adjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny mají významné meto­dologické nedostatky. Dále jim lze vytýkat malý počet zařazených pacientů, brzké ukončení náboru pacientů do studie i kva­litu statistické analýzy [14]. Nemáme tedy k dispozici dostatečné důkazy, které by podporovaly nebo vyvracely význam běž­ného užívání adjuvantní chemoterapie. Vzhledem k tomu, že přibližně polovina pacientů po resekci karcinomu močového měchýře invadujícího svalovinu zemře během tří let po výkonu v důsledku reci­divy onemocnění, jsou nové důkazy naprosto naléhavě nezbytné.

Španělská skupina Paz-Arese et al publikovala údaje randomizované studie III. fáze, jež srovnává adjuvantní chemo­terapii na bázi paclitaxel/gemcitabin/ /cisplatina (PGC) (čtyři cykly) a pozorování (obs) u pacientů, kteří podstoupili resekci (≤ 8 týdnů) karcinomu močového měchýře invadujícího svalovinu (s vysokým rizikem) (pT3-4, ± N+, performance status 0–1 a renální funkce CrCl > 50 ml/min; SOGUG 99/01) [12]. Vhodní pacienti byli randomizováni k pozorování (n = 74) nebo čtyřem cyklům PGC (n = 68). Studie byla před­časně uzavřena v důsledku náboru malého počtu pacientů. Za primární výsledný parametr byla stanovena celková míra přežití. Po střední době sledování 30 měsíců (roz­mezí 1–95) zemřelo 69 pacientů (45 v kontrolní větvi a 24 v PGC větvi). V „intention to treat“ populaci došlo k významnému prodloužení OS po dobu pěti let (PGC: 60 % (střední doby přežití nebylo dosa­ženo); obs: 31 %; p < 0,001). Rovněž došlo k signifikantnímu prodloužení doby přežití bez karcinomu a doby přežití specifické pro karcinom. Závažné vedlejší účinky se vyskytly zejména v podobě hematologic­kých poruch: neutropenie 3./4. stupně (41 %), febrilní neutropenie (8 %), trombocytopenie (14 %), anémie (5 %) a jeden případ úmrtí v důsledku sepse. Ačkoli vý­sledky studií mají svá omezení (vzhledem ke skutečnosti, že analýza vychází pouze z „intention to treat population“ a vzhledem k absenci závěrečné analýzy), na­svědčují tomu, že adjuvantní chemote­rapie může u pacientů s karcinomem močového měchýře invadujícím svalovinu s vysokým rizikem, kteří podstoupili cystektomii, zlepšovat celkovou dobu přežití a dobu přežití bez onemocnění. Tento předpoklad je však nutné potvrdit v dal­ších studiích.

NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE

Autoři guidelines Evropské urologické asociace (European Association of Urology) popisují užití neoadjuvantní chemoterapie, která zlepšuje celkovou dobu přežití až o 5 % [14]. Karcinom z malých buněk představuje vzácně se vyskytující druh BC. Lynch et al retrospektivně hodnotí zá­znamy svých pacientů, kteří podstoupili léčbu karcinomu močového měchýře z malých buněk v letech 1985–2009. Celkem 96 pacientů podstoupilo cystektomii s neoadjuvantní chemoterapií nebo bez ní. U všech pacientů byl karcinom chirurgicky odstraněn (≤ T4a N0 M0) a 48 z nich podstoupilo neoadjuvantní chemo­terapii. Neoadjuvantní chemoterapie vedla k významnému zlepšení celkové doby přežití po resekci tumoru: střední OS 38 měsíců vs 15,3 měsíců u pacientů, kteří pod­stoupili pouze operační léčbu (p < 0,005). Doba přežití pět let specifická pro onemocnění činila 63 % u pacientů podstupujících neoadjuvantní terapii a 14 % u pacientů podstupujících pouze operační léčbu. V této skupině mělo zásadní význam snížení patologického stadia na ≤ pT2 N0 M0. U těchto pacientů došlo (ve srovnání s pacienty s tumorem ≥ ≥ pT3 N+ M+ – ze vzorku odebraného při cystektomii) ke zlepšení doby přežití specifické pro onemocnění po pět let (DSS) (80 % vs 13 měsíců DSS; p < 0,01). V případě, že nedošlo ke zmenšení velikosti tumoru, byla DSS srovnatelná s mírou pře­žití u pacientů se špatnou prognózou, u nichž došlo k výskytu metastáz (OS 12,8 měsíců po cystektomii) [11].

LÉČBA LOKALIZOVANÉHO ONEMOCNĚNÍ

U většiny pacientů s lokalizovaným karcinomem močového měchýře, který invaduje svalovinu, je upřednostňována cystektomie. EAU Guidelines uvádí, že radiote­rapie je méně účinná než kombinovaný terapeutický přístup, jenž spočívá v radio­terapii, chemoterapii a TUR-B [14]

Radiochemoterapie

V britské studii III. fáze hodnotí James et al účinnost chemoradioterapie (CRT, n = 182) a samotné radioterapie (RT, n = 187) při léčbě karcinomu močového měchýře inva­du­jícího svalovinu (BC2001 CRUK/01/004) [6]. Tato BC2001 studie hodnotí účinnost a toxicitu CRT při užití 5-Fluoruracilu (5-FU, nepřetržitá infuze 500 mg/24 hod po dobu deseti dnů) a Mitomycinu C (MMC) +/- radio­terapie (64 Gy ve 32 dávkách po dobu 6,5 týdnů nebo 55 Gy ve 20 dávkách po dobu 4 týdnů, na základě protokolů užívaných v jednotlivých centrech). Bylo do­saženo primárního cílového parametru – doby přežití bez výskytu lokoregionálního onemocnění (LRDFS). CRT vedla k význam­nému zlepšení LRDFS (HR = 0,61, 95% CI: 0,42–0,90; p = 0,01). Nebylo zazname­náno zlepšení celkové doby přežití (HR = 0,78, 95% CI: 0,57–1,05; p = 0,10) ani doby přežití 2 let (HR = 0,81, 95% CI: 0,60–1,09; p = 0,16). Celkově byla che­mo­terapie pacienty dobře snášena (oproti samotné radioterapii), nezhoršovala funkci močového měchýře a nebyla spojena s vý­skytem pozdní toxicity [6]. Tato studie prokazuje, že radioterapie v kombinaci s chemoterapií dosahuje s ohledem na LRDFS lepšího výsledku než samotná radioterapie. 5-FU lze považovat za účinný radiosenzitizér, který lze užít u pacientů, u nichž není vhodná aplikace cisplatiny.

Radiochemoterapie – prognostické faktory

Krause et al z německého Erlangenu znovu hodnotili účinnost třífázového pří­stupu se selektivním zachováním orgánu po 15 letech. Autoři popisují význam nejrůznějších prognostických parametrů klinického výsledku. Autoři hodnotí údaje 473 pacientů s karcinomem močového měchýře z přechodných buněk, kteří podstoupili TUR-B a radiochemoterapii/RT po střední době sledování 5,9 let. Původní cíl TUR-B spočíval v maximální možné resekci objemu nádoru, ozařování bylo zahájeno 4–6 týdnů po TUR-B. Délka přežití úzce souvisela s následujícími parametry: stadiem T (pT1 vs pT2/3 vs pT4), invazí lymfatických uzlin pL0 vs pL1, stavem po TUR-B (R0 vs R1 vs R2), zasažením uzlin cN0 vs cN+ a výskytem vzdálených metastáz (cM0 vs cM1), druhem terapie a mírou odpovědi při následující kontrolní TUR-B. Zajímavým zjištěním je skutečnost, že carcinoma in situ a grade (G2 vs G3) a počet ložisek v močovém měchýři (uni vs multifokální) neměly žádný vliv na dobu přežití. Autoři dospěli k závěru, že mohou doporučit neagresivní léčbu invazivního TCC, aby však bylo možné dosáhnout dlouhodobého účinku srovnatelného s cystektomií, musí pacient splňovat následující charakteristiky: maximální stadium tu­moru pT1, absence invaze lymfatických žláz, mikroskopicky kompletní TUR-B bez známek lokálních a vzdálených metastáz a úplná radiochemoterapie s úplnou odpovědí při kontrolní TUR-B [7]. Na zá­kladě výsledků této studie lze tedy říci, že třífázovou terapii (sestávající ze tří modalit) lze doporučit pouze u velmi dobře zvolené populace pacientů.

ZÁVĚR

U pacientů s karcinomem močového měchýře neinvadujícím svalovinu je nutné při první TUR-B provedení PDD, jež umožní stanovit správné stadium tumoru. Největší benefit mohou mít ženy, u kterých se setkáváme s vyšším stupněm zasažení svaloviny než u mužů. Intravezikální tera­pie preparátů vázaných na nanočástice a elektromotivní aplikace preparátu představují nové postupy ve snaze prodloužit u pacientů s NMIBC dobu do recidivy one­mocnění. Pro léčbu metastazujícího karcinomu močového měchýře však máme k dispozici pouze minimum nových pre­parátů. V současné době užívané strategie jsou zaměřeny na nejrůznější kombinace stávajících možností léčby a rozšíření indikací léčby. Jako příklad lze uvést kombinaci terapie cílené na VEGF (bevacizu­mab) a klasické aplikace gemcitabinu s cisplatinou, jež zlepšuje celkovou dobu přežití, zatímco rozšíření klasické che­mo­terapie o aplikaci sunitinibu a sorafenibu neprokázalo žádný efekt. Neoadjuvantní terapie přináší benefit při léčbě karcinomu z přechodných buněk, ale i karcinomu z malých buněk. Indikace adjuvantní terapie je nadále předmětem debaty, ačkoli kombinace paclitaxelu/gemcitabinu//cisplatiny zlepšuje u pacientů s vysokým rizikem po cystektomii celkovou dobu přežití.

Jens Bedke, MD

Department of Urology

Eberhard Karls University Tuebingen

Hoppe-Seyler-Str. 3

72076 Tuebingen, Germany

bedke@live.com


Zdroje

1. Barlow LJ, Laudano MA, Mann MJ et al. Phase I trial of intravesical nanoparticle albumin-bound paclitaxel in the treatment of BCG-refractory non-muscle-invasive bladder cancer. J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr 4542.

2. De Santis M, Bellmunt J, Mead G et al. Randomized phase II/III trial comparing gemcitabine/carboplatin (GC) and methotrexate/carboplatin/vinblastine (M-CAVI) in patients (pts) with advanced urothelial cancer (UC) unfit for cisplatin-based chemotherapy (CHT): Phase III results of EORTC study 30986. J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr LBA4519.

3. Di Stasi SM, Verri C, Capelli G et al. Single preope­rative intravesical instillation of electromotive mitomycin-C for primary non-muscle-invasive bladder cancer: A prospective randomized trial. J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr 4543.

4. Galsky MD, Sonpavde G, Hellerstedt BA et al. Phase II study of gemcitabine, cisplatin, and sunitinib in patients with advanced urothelial carcinoma (UC). J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr 4573.

5. Hahn NM, Stadler WM, Zon R, Waterhouse DM et al. Mature results from Hoosier Oncology Group GU04-75 phase II trial of cisplatin (C), gemcitabine (G), and bevacizumab (B) as first-line chemotherapy for metastatic urothelial carcinoma (UC). J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr 4541.

6. James ND, Hussain SA, Hall E et al. Results of a phase III randomized trial of synchronous chemoradiotherapy (CRT) compared to radiotherapy (RT) alone in muscle-invasive bladder cancer (MIBC) (BC2001 CRUK/01/004). J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr 4517.

7. Krause F, Ott O, Haeberle B et al. Validation of a trimodalitiy treatment and selective organ preservation for bladder cancer: Influence of clinical different parameters on the 15-year long-term outcome. J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr 4575.

8. Krege S, Rexer H, vom Dorp F et al. Gemcitabine and cisplatin with or without sorafenib in urothelial carcinoma (AUO-AB 31/05). J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr 4574.

9. Kruck S, Burger M, Denzinger S et al. Incidence of carcinoma in situ (CIS) and muscle-invasive bladder cancer by gender: Analysis of 600 primary cases at initial presentation. J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr e15103.

10. Leprini G, Massoud R, Dolci S et al. Con-cen­tration-depth profiles of mitomycin-C in thehuman bladder wall after passive diffusion, thermo­che­motherapy, and electromotive drug administration. J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr 4568.

11. Lynch SP, Vu TT, Kamat AM et al. The impact of neoadjuvant chemotherapy in small cell carcinoma of the bladder: The M. D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr 4566.

12. Paz-Ares LG, Solsona E, Esteban E et al. Rando­mized phase III trial comparing adjuvant paclita­xel/gemcitabine/cisplatin (PGC) to observation in patients with resected invasive bladder cancer: Results of the Spanish Oncology Genitourinary Group (SOGUG) 99/01 study. J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr LBA4529.

13. Quinn DI, Aparicio A, Tsao-Wei DD et al. Phase II study of eribulin (E7389) in patients (pts) with advan­ced urothelial cancer (UC)—Final report: A California Cancer Consortium-led NCI/CTEP-sponsored trial. J Clin Oncol 2010; 28:15s: suppl; abstr 4539.

14. Stenzl A, Cowan NC, De Santis M et al. The upda­ted EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer. Eur Urol 2009; 55(4): 815–825.

15. U.S. National Institutes of Health ClinicalTrials (2010). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NC­T­0­0­3­6515?­term=Eribulin&rank=15 gov National Insti­tutes­ of Health (NIH), Bethesda assessed 10/10/10

16. U.S. National Institutes of Health ClinicalTrials (2010). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT­00821327?term=sunitinib&state1=NA%3AUS%3ANV&rank=12 gov National Institutes of Health (NIH), Bethesda assessed 10/10/10

17. U.S. National Institutes of Health ClinicalTrials (2010). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT­01089088?term=sunitinib+bladder&rank=10 gov National Institutes of Health (NIH), Bethesda assessed 10/10/10

Štítky
Dětská urologie Urologie
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se