Kombinovaná léčba BHP – aktuální stav


Combination treatment of BPH - an update

There is trend in population aging and according to statistics there is estimate that in 2050 15% of population will be 65 years old and older. When men reach that age almost everyone will have histological signs of benign prostatic hyperplasia and approximately 50% of them lower urinary tract symptoms accompa­nying enlargement of the prostatic gland. In the last 18 years, thanks to new possibilities of medicamentous treatment, we face significant decline of BPH surgeries. We have today available not only effective monotherapies but also combination treatment of BPH. In the article are presented current therapeutic possibilities and results of combination treatment of BPH.

Key words:
benign prostatic hyperplasia, lower urinary tract symptoms ,combination treatment, alpha blockers, 5 alpha reductase inhibitors, phytotherapy, anticholinergics


Autoři: MUDr. Azat Chamzin, CSc.
Působiště autorů: Urologická klinika FN Brno ;  Jihlavská 20, 625 00 Brno akhamzin@fnbrno. cz
Vyšlo v časopise: Urol List 2008; 6(3): 55-58

Souhrn

V rozvoji lidské populace je tendence k prodloužení střední délky života a dle statistického předpokladu v roce 2050 obyvatelstvo ve věku nad 65 dosáhne cca 15%. Po dosažení výše uvedeného věku, skoro každý muž v tomto věku bude mít histologicky prokázanou benigní hyperplázii prostaty (BHP) a cca 50 % z nich bude mít symptomy dolních močových cest, spojených se zvětšením prostaty. Posledních 18 let, díky vyvinutým novým lékům, došlo ke značnému poklesu počtu operačních výkonů v případě BHP. Existují účinné jak monoterapie, tak i kombinovaná léčba BHP. Sdělení prezentuje aktuální možnosti a výsledky kombinované léčby BHP.

Klíčová slova:
benigní hyperplazie prostaty, symptomy dolních cest močových, kombinovaná léčba, alfa-blokátory, inhibitory 5-alfa-reduktázy, fytoterapie, anticholinergika

ÚVOD

BHP je jedním z nejčastějších onemocnění mužů ve věku nad 40–50 let. Epidemio­lo­gické výzkumy potvrzují tendenci v pro­dlou­žení střední délky života. Nyní střední délka života mužů v Evropě a Severní Americe dosahuje průměrně 72 let. Dyna­mika růstu populace je taková, že v období 1980–2050 se počet obyvatel ve věku nad 65 let musí zdvojnásobit a dosáhne cca 15 % celé lidské populace. Po dosa­žení výše uvedeného věku bude skoro každý muž mít histologicky prokázanou BHP a cca 50 % z nich bude mít symptomy dolních močových cest (lower urinary tract symptoms – LUTS). BHP je nejenom medicínským, ale i vážným sociálně-ekonomickým problémem. Progrese onemocnění vede k častým komplikacím a má špatný vliv na kvalitu života pacientů. Výše uvedené potvrzuje důležitost časné dia­gnostiky klinicky významných forem BHP a včasného nasazení adekvátní a bezpeč­né léčby. Před začátkem 90. let dvacátého století patřily operační metody jako trans­uretrální resekce prostaty (TURP), trans­uretrální incize prostaty (TUIP) či otevřená transvezikální prostatektomie (PE) k nej­častějším léčebným modalitám BHP. Avšak díky novým poznatkům v etiologii a patogenezi BHP byly vyvinuty nové efektivní medikamentózní preparáty, které můžeme používat jak samostatně, tak i v kombinované léčbě.

MEDIKAMENTÓZNÍ LÉČBA

Rozšiřování medikamentózní léčby značně snížilo počet operačních výkonů při BHP. Například v USA v roce 1987 bylo provedeno 250 000 TURP a PE a v roce 2000 pouze 88 000 [1]. Při nasazení medikamentózní léčby je třeba brát zřetel na bezpečí dlouhodobé medikace, která může být i doživotní. Dnes medikamentózní léčbu můžeme rozdělit do několika skupin:

Selektivní alfa-1-blokátory (alfalytika) – léky, které blokují některé účinky sympa­tického nervového systému zprostřed­kované adrenergním alfa-receptorem (alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin).

Inhibitory 5-alfa-reduktázy (finasterid, dutasterid) inhibují enzym 5-alfa-reduktá­zu, která přeměňuje testosteron na účinnější dihydrotestosteron.

Velká skupina fytopreparátů (nejvíc rozšířené: Serenoa repens, Pygeum afri­ca­num), avšak nejsou validní klinické studie potvrzující efekt fytopreparátů.

Kombinovaná léčba: selektivní alfa-1-blokátor + inhibitor 5-alfa-reduktázy (finaste­rid).

Další modalitou k ovlivnění iritačních příznaků při BPH může být kombinovaná léčba (selektivní alfa-1-blokátor + anticho­li­nergikum – spazmolytikum).

Alfa-1-blokátory

Při subvezikální obstrukci a nevelké pros­tatě jsou indikovány selektivní alfa-1-blo­kátory (alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin).

Blokáda alfa-1-receptorů snižuje kontraktilitu svaloviny v hrdle měchýře a pouzdru prostaty, a tím zmenšuje dynamickou složku infravezikální obstrukce při benigní hyperplazii prostaty, která je odpovědná až za 40 % obstrukční symptomatologie [2]. Terapeutická účinnost jednotlivých selektivních alfa-blokátorů je prakticky obdobná [3].

Signifikantně zlepšují symptomatologii u 60–70 % nemocných a maximální proud moči o 20–30 % [4].

Mírné vedlejší sekundární účinky vazo­dilatace jako závratě, posturální hypotenze, světloplachost, slabost, únavnost a tachykardie se vyskytují v řádu několika procent nemocných, ale jenom málokdy je pro ně nutné léčbu přerušit [5].

Většina těchto blokátorů byla původně vyvinuta jako antihypertenziva. Paradoxně v běžné terapeutické dávce většinou ne­ovlivňují krevní tlak ani u korigované hypertenze, ani u normotoniků. Použití selektivních alfa-1-lytik totiž minimalizuje blokádu presynaptických alfa-2-receptorů, které regulují uvolnění noradrenalinu. To je teoretická výhoda selektivních alfa-1-lytik proti neselektivním alfa-1-/alfa-2-blokáto­rům, jakým je například fenoxybenzamin. Nicméně doxazosin a terazosin jsou výhodné preparáty při léčbě nemocných s koexistující BHP a intraktabilní hypertenzí, kterou pomáhají stabilizovat. K vylou­čení možných vedlejších účinků u senzitivních nemocných se většinou doporučuje zahájit léčbu nižší startovací dávkou nebo aplikovat lék těsně před spaním. Doxa­zosin, terazosin, tamsulosin a retardovaná forma alfuzosinu mohou být podávány jednou denně. Tamsulosin, alfuzosin a retardovaná forma doxazosinu jsou dobře tolerovány s ohledem na vedlejší účinky. Incidence vedlejších účinků tamsulosinu a alfuzosinu je dokonce blízká výskytu vedlejších účinků placeba. Léčba alfa-blokátory je první volbou medikamentózní terapie BHP. Její přitažlivost spočívá především ve velmi rychlém nástupu účinku, a tím rychlém zlepšení symptomatologie nemocných. Dlouhodobě mají alfa-blokátory určitý vliv na prevenci retence moči.

Blokátory 5-alfa-reduktázy

Prostatická tkáň je normálně ovlivňována intracelulárním enzymem 5-alfa-reduktázou, která umožňuje konverzi testosteronu na účinný dihydrotestosteron [6].

Benigní nebo neoplastická proliferace prostatických epiteliálních nebo stromálních buněk vyžaduje DHT. Inhibice 5-alfa--reduktázy umožňuje výrazně snížit hladinu DHT (až o 80–90 %) při zachování hladiny cirkulujícího testosteronu. Výsledkem léč­by je zmenšení objemu prostaty, a tím zlep­šení statické složky infravezikální obstrukce. Finasterid je nejdéle použí­va­ným inhibitorem 5-alfa-reduktázy v léčbě BHP. Kompetitivně inhibuje typ 2 izoenzymové aktivity, ale má malý účinek na typ aktivity 1 prokázané v kůži nebo v játrech. Je potřeba přibližně šesti měsíců aplikace finasteridu k dosažení léčebného efektu.

Výsledky léčby potvrdily, že po pěti letech jeho užívání se objem prostaty zmenšil přibližně o 30 %, hladina DHT po­klesla o 72 %, maximální průtok moči se zlepšil o 1,5 ml/s a PSA se snížilo přibližně o 50 % [7,8].

Meta-analýza randomizovaných prográdních studií ukázala, že nejlepším prediktorem účinnosti finasteridu je objem prostaty. Statisticky signifikantního zlep­šení symptomového skóre i proudu moči dosahuje léčba finasteridem u nemocných s hmotností prostaty nad 30–40 g. Větší prostaty totiž obsahují větší objem epi­teliální složky, kde je efektivita finasteridu větší. U menších prostat je účinnost finasteridu na úrovni placeba. Mezi vedlejší účinky inhibitorů 5-alfa-reduktázy patří re­dukce libida asi u 6 % a erektilní dysfunkce u 5 % nemocných, s reverzibilitou do několika týdnů po vysazení léčby. Inhibitory navíc snižují hodnotu PSA při­bližně na polovinu. U nemocných indikovaných k této léčbě je třeba znát hodnotu PSA před zahájením léčby a za normu při léčbě považovat hodnoty mezi 0–2 ng/ml.

V poslední době vstoupil do léčby BHP nový duální inhibitor 5-alfa-reduktázy dutas­terid, který blokuje oba izoenzymy 5-alfa--reduktázy. Nástup účinku je rychlejší než u finasteridu. Již měsíc po zahájení léčby začíná zmenšování prostaty, které ovšem pokračuje dlouhodobě (až 24 měsíců). Léčba koresponduje se snížením hladiny DHT o více než 90 % do dvou týdnů a snížením objemu BHP o 25 % do dvou let [9]. Zlepšuje se maximální proud moči až o 60 % a snižuje se riziko prostatektomie pro BHP až o 50 %. Zatím chybí prokázání výhodnosti duální inhibice 5-alfa-reduktázy dutasteridem proti inhibici jednoho izoenzymu finasteridem přímým prográdním po­rovnáním. Nevýhodou dutasteridu je jeho vysoká cena. Léčba inhibitory 5-alfa-reduktázy může být doporučena nemocným s nekomplikovanou symptomatologií, u nichž je objem prostaty větší než 30–40 g.

Kombinovaná terapie

Výrazné zvětšení prostaty vyžaduje kombinovanou léčbu spolu s inhibitorem 5-alfa-reduktázy. Kombinovaná léčba prostaty se zkouší již od poloviny 90. let, kdy ruští autoři sledovali efektivitu léčby finasteridem spolu s terazosinem. Po cca 16mě­síčním sledování 94 pacientů bylo konstatováno, že došlo ke zlepšení subjektivních potíží pacienta (pokles International Pros­tate Symptom Score (IPSS) z 18,6 na 10,4), dále ke zmenšení objemu prostaty (dle TRUS o cca 17 %), zvýšení maximálního průtoku moči (Qmax) z 8,4 ml/s na 13,9 ml/s [10].

Benefit kombinované léčby BHP byl potvrzen nejvýznamnější studií věnované léčbě BHP – MTOPS (Medical Treatment of Prostatic Symptoms). Jedná se o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou studii, cílem které bylo zjistit efektivitu léčby doxazosinem, finasteridem či jejich kombinací. Do studie bylo zařa­zeno 3 047 pacientů (průměrná doba sledování 4,5 let). Bylo prokázáno, že všechny 3 léčebné možnosti byly efektivní ve smyslu zlepšení LUTS, zvýšení maximálního průtoku moči. Riziko klinické progrese onemocnění se snížilo v případě léčby doxazosinem o 39 % (p < 0,001), finasteridem o 34 % (p < 0,002) a jejich kombinací o 66 % (p < 0,002) ve srovnání s placebem. Kromě toho bylo prokázáno, že finasterid a jeho kombinace s alfa--blokátorem výrazně snižuje počet pacientů s retencí moči a nutností chirurgického zásahu [11,12].

V kombinované léčbě BHP se používá rychlá efektivita alfa-blokátorů (ovlivnění dynamické složky BHP) s následným účinkem finasteridu na statickou složku. Otázkou je délka pokračování kombinované léčby a vysazení jednoho z léků.

V roce 1997 Pushkar et al publikovali výsledky studie u skupiny pacientů s kombinovanou léčbou BHP (terazosin + finasterid). Po 1,5 roce kombinované léčby u 103 pacientů ze 123 byl vysazen terazosin. Kontrolní skupina 20 pacientů pokračovala v kombinované léčbě. Pacienti byli vyšetřeni za tři, šest a dvanáct měsíců. Zjistilo se, že ve skupině po vysazení alfa-blokátoru došlo ke zhoršení subjektivních potíží (zhoršení IPSS z 11,5 na 17,6) a snížení Qmax o cca 40 % [13].

V poslední době se v kombinaci s alfa--blokátory zkouší anticholinergika – spaz­mo­lytika. Na českém trhu se nejčastěji používají oxybutinin, tolterodin, darifena­cin, solifenacin. Nejčastějšími indikacemi k nasazení anticholinergik – spazmolytik jsou: polakisurie, urgence až urgentní inkon­tinence a nykturie.

Vzhledem k tomu, že BHP může být doprovázena iritační symptomatologií, je pochopitelná snaha některých autorů zkusit kombinovanou terapii alfa-blokátorů spolu s anticholinergiky – spazmolytiky.

Tolterodin je nejvíce zkoumaným lé­kem v kombinované léčbě BHP. Tolterodin (Tolterodini hydrogenotartras) patří do skupiny přípravků s antimuskarinovým účinkem, které uvolňují svalovinu močo­vé­ho měchýře. Indikacemi jsou léčba hyperaktivního močového měchýře s projevy urgentní mikce až urgentní inkontinence, smíšená inkontinence.

Kontraindikacemi tolterodinu jsou retence moči, glaukom s úzkým úhlem, myasthenia gravis, těžká ulcerózní kolitida, ulcerózní nebo toxický megakolon a používání u dětí.

Tolterodin je třeba s opatrností podávat u významné obstrukce močových cest (je zde riziko močové retence), u ob­struk­čních poruch a poruch motility gastrointestinálního traktu, u těžších onemocnění jater a u vegetativní neuropatie. Dále jsou pro jeho podání rizikoví jedinci se závaž­nými srdečními onemocněními.

U některých pacientů je tolterodin využíván v rámci kombinované léčby iritačních symptomů BHP. Po nasazení antimuskarinika u pacientů s BHP je třeba systematické sledování objemu reziduální moči [14,15].

V roce 2004 byly publikovány výsledky studie kombinované léčby doxazosin + tolterodin u pacientů trpících obstrukcí a OAB. Bylo prokázáno, že přidaný tolte­rodin zlepšil iritační symptomy u 73 % pacientů, kde monoterapie doxazosinem nebyla efektivní [16].

V roce 2006 autoři z Prahy publikovali výsledky kombinované léčby (alfa-blokátor + antimuskarinikum) BHP. Cílem studie bylo zhodnocení účinnosti a tolerance přidání antimuskarinika u nemocných, kde i při úspěšném ovlivnění obstrukčních příznaků alfa-blokátorem přetrvávala iritační symptomatologie. U 27 pacientů na monoterapii alfa-blokátorem (doxazosin SR 4 mg denně) přetrvávaly po 3 měsících léčby nykturie, polakisurie či urgence. Po urodynamickém vyšetření a zhodnocení symptomů pomocí IPSS bylo k alfa-blokátoru přidáno antimuskarinikum (tolterodin SR) v dávce 4 mg denně. Po třech měsí­cích léčby byl zhodnocen klinický efekt léčby, vedlejší účinky, IPSS skóre, uro­flow­metrie (UFM) a postmikční reziduum. U 8 nemocných byl prokázán hyperaktivní detruzor. Průměrná hodnota IPSS poklesla po přidání antimuskarinika ze 14,6 na 11,5. Postmikční reziduum nebylo významně ovlivněno, i po léčbě bylo namě­řeno maximálně 39 ml moči. V žádném případě nedošlo ke vzniku močové retence. Průměrná hodnota maximálního průtoku poklesla z 12,1 na 11,8. Výsledky se ve skupině nemocných s hyperaktivním detruzorem a normoaktivním detruzorem nelišily. Sedm nemocných popisovalo suchost v ústech, dva z nich pro potíže léčbu přerušili. Autoři ukončují studii závěrem, že kombinace alfa-blokátorů s antimuskariniky je v indikovaných případech účinnější než monoterapie alfa--blokátory. U většiny nemocných nevykazuje závažné vedlejší účinky a je pacienty dobře tolerována [17].

ZÁVĚR

Nárůst počtu starších pacientů s BHP, kteří díky snadnějšímu rozšiřování informace kladou větší důraz na kvalitu života, vede urology ke hledání účinnější medikamentózní terapie tohoto onemocnění. I efektivní monoterapie ne vždy přináší benefit ve smyslu zlepšení symptomatologie či snížení rizika progrese a komplikací BHP. Proto odborníci z celého světa zkouší různé druhy kombinované léčby. V poslední době přibývají data o příznivém vlivu kombinace alfa-blokátorů s anticholiner­giky u pacientů s iritačními symptomy při BHP. Při selhání medikamentózní léčby metodou první volby zůstává transuretrální resekce prostaty.

MUDr. Azat Chamzin, CSc.

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

akhamzin@fnbrno.cz


Zdroje

1. Health Care Finans. Administration: B.E.S.S. Data. Washington, DC 2000.

2. Roehrborn CG, McConnel JD. Etiology, Patho­phy­sio­lo­gy, Epidemiology, and Natural History of Benign Pros­tatic Hyperplasia. Chapter 38 In: Campbell's Urology 8. ed. WB Sauders 2002.

3. Marberger M, Harkaway R, de la Rosette J. Opti­mizing the medical management of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2004; 45: 411–419.

4. Djavan B, Chapple C, Milani S, Marberger M. State of the art on the efficacy and tolerability of alpha 1-adrenoreceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2004; 64: 1081–1088.

5. Djavan B, Marberger M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of alpha 1-adrenoreceptor anta­gonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 1999; 36: 1-13.

6. Suchopár J. Finasterid. Remedia 1993; 4: 227.

7. Pavlík I. Dobrý den, tady finasterid. Urologie pro pra­xi 2000: 1

8. Stoner E. Study group. The clinical effect of 5 alfa reductase inhibitor, finasterid, on benign prostatic hyperplasia. J Urol 1992; 147: 1298–1302. 2000; 1(1): 39.

9. Debruyne F, Barkin J, van Erps P et al. Efficacy and safety of long-term treatment with dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2004; 46: 488–495.

10. Pushkar D, Kosko J, Loran O. A trial of the use of finasteride and terazosin in patients with benign prostate hyperplasia. Urol Nefrol 1995; 4: 32–35.

11. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM et al. The Long-term effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on the clinical progression of BPH. N Engl J Med 2003; 349: 2385–2396.

12. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL Jr ed. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2006 Jan; 175 (1): 217–220.

13. Pushkar D, Kosko J, Loran O. A peak flow and IPSS changes in patients treated with a combination of finasteride and terazosin after withdrawing terazosin. Br J Urol 1997; 80 (Suppl): 208.

14. Kaplan SA, Slawin KM, Te AE. Benign prostatic hyperplasia: New diagnostic and treatment paradigm, AUA annual meeting, San Antonio 2005.

15. Verner P. Benigní hyperplazie prostaty, současný přístup k farmakologické léčbě. Edice Farmakoterapie pro praxi, sv. 6, Jessenius Maxdorf 2005.

16. Lee JY et al. Comparison of doxazosin with or without tolterodine in men with symptomatic bladder outlet obstruction and an overactive bladder. BJU Int 2004; 94(6): 817–820.

17. Verner p. et al. Medikamentózní léčba benigní hy­per­plazie prostaty kombinací alfalytik a anti­mus­ka­rinik: indikační kritéria a první výsledky. česká urologie 2006; 2: 49.

Štítky
Dětská urologie Urologie
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se