ELIGARD - NOVÝ LHRH-AGONISTA K DISPOZICI ČESKÉMU UROLOGOVI


Autoři: Prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.
Působiště autorů: Urologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice
Vyšlo v časopise: Urol List 2006; 4(2): 54-58

Po prvních zjištěních Hugginse a Hodgese, že růst karcinomu prostaty (KP) je závislý na přítomnosti androgenů, se potlačení hladiny testosteronu, nebo jeho deprivace metodou orchiektomie či aplikací estrogenů stala standardem léčby pokročilého karcinomu prostaty. Avšak obě formy léčby mají svoje nezanedbatelné limitace - ire­ver­zibilita kastrace omezuje použití vý­hrad­ně pro stadia pokročilého KP a apli­kace estrogenů je spojena se signifikantní kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. Proto byly hledány jiné formy nechirurgické kastrace. V roce 1971 Schally a Guillemin objevili LHRH (luteinising hormone relea­sing hormone), což vedlo dále ke vzniku LHRH-agonistů a jejich použití při che­mic­ké formě kastrace.

Hypotalamus vylučuje LHRH (někdy také označovaný jako GnRH - gonado­tro­pin releasing hormone) v pulzačním režimu. LHRH je polypeptid s malou molekulou a velmi krátkým poločasem rozpadu, a proto zůstává aktivní v portální cirkulaci hypofýzy po pouze krátký časový interval, během kterého se dostává do předního laloku hypofýzy, kde se váže na LHRH-receptor a stimuluje syntézu a sekreci luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Cirkulující LH se dále dostává do systémové cirkulace, kde působí na receptory intersticiálních Leydigových buněk ve varlatech. To poté aktivuje intracelulární mechanizmus syntézy a uvolnění testo­steronu (TST). Více než 90 % TST pak v krvi cirkuluje vázáno na SHBG (sex hormone binding globulin) nebo albumin. Pouze malá část se nachází ve volné formě, a tedy ve formě dostupné pro buněčnou aktivaci. Jestliže hladina TST roste, tento působí sám negativní zpětnou vazbou a inhibuje uvolňování LHRH z hypotalamu, stejně jako uvolňování LH z hypofýzy. Důsledkem toho je poté snížená syntéza i uvolňování TST v Leydigových buňkách. TST se potom v systémové cirkulaci do­stá­vá k dalším orgánům včetně prostaty, v níž je enzymem 5alfa-reduktázou konvertován na dihydrotestosteron (DHT). DHT má daleko vyšší afinitu k intracelulárním androgenním receptorům nežli TST a po vazbě DHT na androgenní receptor jádra prostatické buňky vede k proteosyntéze PSA a růstových faktorů.

Nadledviny jsou druhým zdrojem androgenů a produkují přibližně 5 % cel­kové androgenní produkce. Adre­no­kor­ti­ko­trop­ní hormon (adrenocorticotropic hormone - ACTH) stimuluje nadledviny k produkci androgenů androstendionu a dehyd­roepiandrosteronu, které jsou potom konvertovány na TST v periferních tkáních a prostatické žláze.

Při první aplikaci LHRH dochází k počáteční přechodné indukci tvorby LH v hypofýze, a tím ke zvýšení hodnot TST v plazmě („flare“ efekt) ve srovnání s hodnotami před aplikací. V klinické praxi může být působení tohoto nežádoucího přechodného zvýšení TST eliminováno krátko­do­bou aplikací antiandrogenů. Po období asi 3–4 týdnů dochází k ovlivnění regulace LHRH-receptorů v hypofýze a sérová hladina TST klesá ke kastračním hladinám 50 ng/dl. V této regulaci se zdají jako významné 2 faktory: kontinuální aplikace LHRH-agonistů ve srovnání s přirozeným pulzačním charakterem sekrece a zvýšená stimulace receptorů hladinou agonistů udržovanou ve výši > 100 pg/ml. Pro svoji reverzibilitu mohou být LHRH-agonisté užity u časných i pokročilých stadií KP [1,2].

I když je KP dnes diagnostikován ve stále časnějším stadiu, což zvyšuje jeho kurabilitu, stanovení klinického stadia je v řadě případů nepřesné a skutečné patologické stadium je u poměrně vysokého procenta pacientů nakonec vyšší. Za standard léčby s kurativním záměrem u KP s klinickým stadiem lokalizovaným na prostatickou žlázu je možno považovat radi­kál­ní prostatektomii nebo ozáření. Výsle­dek radikální operace však může selhat pokud nedošlo ke kompletnímu odstra­nění nádoru a již z důvodu podhodnocení skutečného lokálního klinického stadia nebo z důvodu přítomných a nedetekova­ných mikrometastáz. Zdálo by se, že tedy podání hormonální léčby v neoadjuvantním režimu by mohlo snížit patologické stadium, zlepšit stav chirurgických okrajů, a tak zlepšit výsledky operace. Ukázalo se však že na druhé straně vyvolává fibrózu, a tím může komplikovat samotnou ope­ra­ci, mění charakter obrazu buněčné dife­ren­ciace, tím ztěžuje správné zhodnocení Gleasonovo skóre, a tím také stanovení správné a realistické prognózy. A co je nejpodstatnější, bylo prokázáno, že neoadjuvantní aplikace této hormonální terapie nevede ke snížení rizika recidivy, progrese, a už vůbec ne k prodlouženi přežití, a proto není její použití v této souvislosti dnes indikováno ani doporučováno [3,4]. Neo­adju­vantní androgenní deprivace před radio­terapií s kurativním záměrem však naopak pro jasně prokázaný benefit dnes indikována je [5]. Aplikace hormonální te­rapie v adjuvantním režimu po radikální prostatektomii je možná, protože může ovlivnit růst lokálního reziduálního nádoru nebo nedetekovaných mikrometastáz a exis­tuje několik studií, které ukazují na benefit této léčby ve smyslu zlepšení lokální kontroly i přežívání [6,7,8,9]. Je třeba si však uvědomit, že dlouhodobá aplikace vede současně ke vzniku nezanedbatelných nežádoucích účinků, a proto naší prvotní hlavní snahou by mělo být indikovat k operaci ty pacienty, kteří mohou být operací vyléčení definitivně, a tedy detekovat KP včas.

Existuje řada studií, které prokazují, že kombinace radioterapie s kurativním záměrem s adjuvantní hormonální deprivací má benefit jak u přežívání bez známek onemocnění, tak u přežívání specifického pro onemocnění, přežívání bez onemocnění, tak i při snížení mortality specifické pro KP, ve srovnání s radiote­rapií samotnou, zejména potom u podsku­pin pacientů se špatně diferencovaným nádorem [10,11,12,13].

V případě léčby s kurativním záměrem (radikální prostatektomie, radioterapie) má po 10 letech biochemic­kou recidivu one­moc­nění 25–40 % pacientů [14,15]. V tomto okamžiku se logicky nabízí možnost andro­genní deprivace, otázkou ovšem zůstává, kdy ji zahájit - časně, nebo odloženě až se recidiva stane symptomatickou? U těchto pacientů k rozvoji metastatického one­moc­nění dojde v prů­měru za 8 let a k úmrtí za další 4 roky [16]. Časně nasazená terapie, aplikovaná po poměrně dlouhou dobu je tedy ovšem spojena s nemalými nežádoucími účinky [17]. Prodloužení přežívání tak může být spojeno se zhoršením kvality života. Někdy doporučovaná strategie tzv. intermitentní androgenní blokády se snaží řešit zlepšení kvality života, prodloužení hormonální závislosti i relativní snížení nákladů [18]. Některými autory je akceptována, jiní ji stále považují za neprověřenou terapii, která je stále experimentální.

I když není jednoty v označování tzv. „pokročilých“ KP, tradiční definice je považuje za nádory, které překročily hra­nice prostatické kapsuly, ale doposud nedošlo k postižení lymfatických uzlin ani vzniku vzdálených metastáz. Často se do této skupiny zařazují nádory s klasifikací T3b–T4N0M0 nebo T1–T4N1M0 nebo pT3N0M0 [19,20]. Většina z nich je stále hormonálně dependentních a deprivace androgenů vede k dočasnému zpomalení nádorového růstu u 60 % z nich a k subjektivnímu zlepšení až u 80 % [21].

Standardní léčbou pokročilého one­moc­nění byla, do doby objevení LHRH-analog, orchiektomie. Obě metody léčby mají podobný efekt i bezpečnostní profil, obě jsou spojeny se stejnou reakcí TST na léčbu, objektivní odezvou na léčbu i na jejím selháním. Preference LHRH na straně pacienta je často spojena s psychickým stresem vyvolaným kastrací, a tím, že se jedná o nezvratný výkon [22,23,24,25]. řada studií prokázala efektivitu LHRH-analog v poklesu TST pod kastrační hodnoty, tedy < 50 ng/dl, čehož vět­šina pacientů dosáhne za 3–4 týdny po první injekci. Omezené informace však máme o tom, zda hladiny TST klesnou až pod 20 ng/dl (hodnoty dosažené po orchiektomii) [26,27,28,29,30,31]. Rov­něž hodnoty PSA klesají do normálních rozmezí u asi 90 % pacientů, což ukazuje na přežívání bez progrese [32,33,34, 35,36]. Opět se zde naskýtá otázka, zdali androgenní deprivaci nasadit časně, nebo odloženě. Přes řadu provedených studií jsou jejich výsledky kontroverzní a dopo­ru­čuje se ponechat definitivní rozhodnutí na pacientovi, který volí na jedné straně mezi potencionální výhodou časně nasazené léčby a na straně druhé výhodami týkajícími se především kvality života. Otázka maximální (kompletní) androgenní blokády se zdá být uzavřena. Optimistické výsledky počátečních studií z 80. let nebyly potvrzeny celou řadou dalších studií a současný pohled říká, že skutečně okrajový benefit nepřevažuje nežádoucí účinky ani náklady [37,38,39].

Pacienty s metastatickým postižením lze rozdělit do 3 základních skupin: pa­cienty s postižením lymfatických uzlin, pacienty s asymptomatickými vzdálenými metastázami a pacienty s diseminovaným onemocněním již provázeným bolestmi. 5leté přežití této poslední skupiny je velmi malé (31 %) a existuje obecná shoda, že u těchto pacientů je indikovaná paliativní hormonální deprivace nasazená časně [40,41]

K nejčastěji popisovaným nežádoucím účinků aplikace LHRH-analog patří návaly horka, snížení libida a erektilní dysfunkce, anémie, osteoporóza, astenie, pokles energie a kognitivních funkcí, gynekomastie a citlivost prsních žláz, nauzea až vomitus [26,32,42,43,44,45].

Užití LHRH-agonistů je dobře dokumentováno a představuje důležitou část terapeutického přístupu k časnému i po­kročilému KP. Klinická data ukazují, že v dobře definovaných indikacích mohou být použity jako adjuvantní léčba po radikální prostatektomii nebo jako neaodjuvantní a/nebo adjuvantní léčba při radioterapii. Největší benefit lze očekávat u pacientů s nejvyšším rizikem progrese. Adjuvantní aplikace po radioterapii má obzvl᚝ dobrý benefit u pacientů s vysokým Gleasonovo skóre [8-10]. Něko­lik studií ukázalo také na možnost použití intermitentní aplikace při biochemické recidivě po radikální léčbě. Výsledky těchto studií nejsou však jednoznačné. LHRH--agonisté však zůstávají hlavní tera­peu­tickou modalitou u pacientů s pokročilým a metastatickým KP. Většina dat ukazuje, že časná aplikace má mírně lepší efekt než aplikace odložená, zejména u pacientů trpících bolestí spojenou s metastatic­kým postižením. Ačkoliv tyto preparáty mají příznivý profil nežádoucích účinků, lékaři si musí být vědomi nezanedbatelných nežádoucích účinků, zejména u dlouhodobě podávané androgenní deprivace.

Při diskusích na téma jaké hladiny suprese TST by mělo být dosaženo, zněla častá odpověï: Čím nižší hladina, tím lépe. Jaká hladina je však dostatečná? Za obvykle akceptovanou účinnou kastrační hladinu TST bývá považována hodnota TST < 50 ng/dl (1,73 nmol/l) [46]. Tato hodnota byla odvozena od dřívější analy­tické metody, která byla vyvinuta koncem 60. let [47]. Pro svoje limitace v přesnosti byla opuštěna a dnes je používána především plně automatizovaná analýza pomocí imunoeseje s použitím chemoluminiscenční technologie, která umožňuje dale­ko rychleji a přesněji stanovit daleko nižší hodnoty TST ve výši až 0,1 ng/ml [48].

V souvislosti s použitím této metody vznikla otázka, jaké skutečné hodnoty TST je dosahováno po chirurgické kastraci. řada studií prokázala a potvrdila, že u většiny pacientů po orchiektomii ne­pře­sáhla hladina TST 20 ng/dl a tato hodnota se zdála být novou skutečnou hodnotou definující kastrační hladinu TST [47,49,50, 51,52]. Jako logická následující otázka se samozřejmě nabízelo ověření jakých hodnot TST je dosahováno při aplikaci LHRH--analog. Ve studii prováděné Oefeleinem bylo prokázáno, že při aplikaci leuprolidu nebo goserelinu s flutamidem u signifi­kantního procenta pacientů (13 %) nedošlo k poklesu TST pod 20 ng/dl a u 5 % ani pod 50 ng/dl [53] a tyto výsledky potvrdili i jiní autoři.

Většina lékařů používá stále v denní klinické praxi jako kastrační hladinu TST 50 ng/dl a řada studií potvrdila její bezpečnost. Nicméně moderní studie začínají uvádět pacienty dosahující i hodnotu nižší než 20 ng/dl a některé studie už jako efektivní uvádějí pouze tuto hodnotu [54]. Během léčby LHRH-analogy však dochází bohužel u některých pacientů po počá­teč­ním poklesu TST ke kastračním hodnotám k opětovnému vzestupu, což je možno hodnotit jako terapeutické selhání, které však není vždy lékařem zaregistrováno.

Původní již uvedené pozorování Oefeleina o nedostatečném poklesu TST u určitého procenta pacientů [53] vyvolalo úvahu o tom, že standardní dávka LHRH nemusí být u některých mužů dostatečná a u těchto mužů byla doporučena opakovaná aplikace LHRH-agonisty v závislosti na hladině TST [55]. V současné době byla také hodnocena kvalita života u těchto pacientů dostávajících dle hodnoty TST opakovanou dávku LHRH-analoga [56] a bylo prokázáno, že u těchto pacientů byla v krátkodobém pohledu kvalita života zlepšena a náklady na péči o pacienta sníženy o 50 % bez narušení jeho spokojenosti, navíc docházelo i k prolongaci výsledků efektu léčby [57].

Lze tedy říci, že význam efektivní suprese androgenů je velmi dobře poznán, protože nedostatečná suprese může vést k vyšší mortalitě na KP. Dostupnost nových, přesnějších diagnostických metod umožnilo stanovovat TST i pod hodnota-mi 20 ng/dl, což vyvolalo otázku zdali dosažené hodnoty pouze nižší než 50 ng/dl jsou optimálními kastračními hodnotami a použití nové hranice 20 ng/dl se jeví jako nová a lepší hraniční hodnota kastračních hladin TST i jako terapeutické odpovědi. Současné studie ukázaly, že někteří pacienti léčení dosavadními standardními LHRH-analogy nedosahují této terapeutické odpovědi a dochází k relapsu zejména při použití hodnot 20 ng/dl. Lékaři by dnes v rámci sledování efektu takto léčeného pacienta měli hodnotu TST sledovat.

V EU jsou dnes komerčně dostupní následující LHRH-agonisté - leuprolid, go­se­relin, buserelin a triptorelin [58], z nichž bohužel ne všechny vedou k dosažení odpovídajících kastračních hodnot TST. Původně byly aplikovány v každodenních injekcích, vytvoření depotních forem umož­nilo jejich rozšíření a standardní použití, stejně jako daleko lepší akceptování pacientem. Nová depotní aplikační forma leuprolidu (Eligard) vedla k překonání řady relativních nedostatků. Je založena na biodegradabilním polymeru D,L-lactid-co-glykolidu rozpuštěném v N-metyl-2-pyrolidonu a umožní aplikovat dávku 7,5 mg a 22,5 mg leuprolidu v 1- a 3měsíčních intervalech podkožně [59,60]. Hlavním pokro­kem této nové formule tohoto preparátu bylo zlepšit farmakokinetický profil, vedoucí ke spolehlivé a trvalé supresi TST u všech pacientů s příznivým profilem nežádoucích účinků. Byla provedena řada studií hodnotících farmako­ki­netiku, účinnost a bezpečnost tohoto nového preparátu a lze říci, že jejich výsledky naplnily očekávání. U 1měsíční formy bylo u 97,5 % dosaženo hladiny TST nižší než 20 ng/dl, bez známek vzestupu TST na hodnoty vyšší než 50 ng/dl během studie [60] a s odpovídajícím poklesem PSA na hodnoty nižší 4 ng/ml u 96 % pa­cientů během 6 měsíců. U 3měsíční de­pot­ní formy bylo na konci 6měsíční studie dosaženo hodnot TST nižších 20 ng/dl u 94 % pacientů pouze u 1 pacienta došlo ke vzestupu TST na hodnotu vyšší 50 ng/ml během studie. Průměrná hodnota PSA 86,4 ng/ml poklesla ke konci 6měsíční studie na průměrné hodnoty 1,7 ng/ml [59]. Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky nebo úmrtí během studií. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily návaly horka a pocit přechodného diskomfortu v místě injekce. Žádný pacient studii nepřerušil z důvodu nežádoucích účinků [59,60]. Pocity únavy, atrofie varlat a gynekomastie byly méně časté nežli u starší depotní formy, jednalo se však o málo časté nežádoucí účinky mírné intenzity.

Jaké výhody tedy může Eligard při­nášet? I když v současné době nevíme, zdali nižší hladina TST povede ke zlep­šenému přežívání, je možno říci, že pro to existují nepřímé důkazy [61]. Při použití TST < 20 ng/dl jako kastrační hodnoty, bude léčba u řady pacientů léčených konvenčními LHRH-analogy považována za selhání léčby. A tak pozorovaná souvislost, i když slabá, mezi nedosažením nízkých hodnot TST a nedostatečnou kontrolou tumoru může nabýt na klinickém významu [62]. Dosažení kastračních hodnot TST srovnatelných s hodnotami dosaženými u pacientů po orchiektomii bez jejich opakovaného nárůstu je možno považovat za výhodu [63], stejně jako příznivý profil nežádoucích účinků zlepšující kvalitu života [64].

Závěrem je možno konstatovat, že Eligard zajišuje při léčbě KP bezpečnou, dobře tolerovanou a efektivní supresi androgenů s určitými výhodami oproti jiným formulím LHRH-agonistů.

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.

Urologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice


Zdroje

1. Loblaw DA, Mendelson DS, Talcott JA et al. American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology recommendations for the initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer. J Clin Oncol 2004; 22(14): 2924-2941.

2. Mcleod DG. Hormonal therapy: historical perspective to future directions. Urology 2003; 61(2, Suppl 1): 3-7.

3. Abbas F, Scardino PT. Why neoadjuvant androgen deprivation prior to radical prostatectomy in unnecessary. Urol Clin North Am 1996; 23(4): 587-604.

4. Teillac P. Is there a place for neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy or radiation the­rapy in the management of prostate cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis 1999; 2(Suppl 2): S8-S11.

5. EAU Guidelines for prostate cancer, March 2005.

6. See WA. Adjuvant hormone therapy after radiation or surgery for localized or locally advanced prostate cancer. Curr Treat Options Oncol 2003;4(5): 351-362.

7. Messing EM, Manola J, Sarosdy M et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999; 341: 1781-1788.

8. Messing EM, Manola J, Sarosdy M et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. Results at 10 years of EST 3886. J Urol 2003; 169(Suppl): 196 (Abs. 1480).

9. Zincke H, Lau W, Bergstralh E, Blute ML. Role of early adjuvant hormonal therapy after radical prostatectomy for prostate cancer. J Urol 2001; 166(6): 2208-2215.

10. Pilepich MV, Krall JM, Al-Sarraf M et al. Androgen deprivation with radiation therapy compared with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma: a randomized comparative trial of the Radiation Therapy Oncology Group. Urology 1995; 45: 616-623.

11. Pilepich MV, Winter K, John MJ et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the pros­ta­te. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1243-1252.

12. Bolla M, Gonzales D, Warde P et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997; 337: 295-300.

13. Bolla M, Gonzales D, Warde P et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360: 103-108.

14. Zimmerman RA, Culkin DJ. Clinical strategies in the management of biochemical recurrence after radical prostatectomy. Clin Prostate Cancer 2003; 2: 160-166.

15. Khan MA, Partin AW. Management of patients with an increasing prostate-specific antigen after radi­cal prostatectomy. Curr Urol Rep 2004; 5: 179-187.

16. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999; 281: 1591-1597.

17. Schroder FH. Endocrine treatment of prostate cancer-recent developments and the future. Part I: maximal androgen blockade, early vs delayed endocrine treatment and side-effect. BJU Int 1999; 83: 161-170.

18. Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol 2000; 163: 1632-1642.

19. Khan MA, Partin AW: Management of high-risk populations with locally advanced prostate cancer. Oncologist 2003; 8(3): 259-269.

20. Moul JW. Contemporary hormonal management of advanced prostate cancer. Oncology (Huntingt) 1998; 12(4): 499-505.

21. Auclerc G, Antoine EC, Cajfinger F et al. Management of advanced prostate cancer. Oncologist 2000; 5(1): 36-44.

22. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, Griffiths K. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991; 67(5): 502-508.

23. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Zoladex prostate Study Group. Urology 1995; 46(2): 220-226.

24. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review an meta-analysis. Am Intern Med 2004; 132(7): 566-577.

25. Parmar H, Edwards L, Philips RH et al. Orchiectomy versus long-acting D-Trp-6-LHRH in advanced prostatic cancer. Br J Urol 1987; 59(3): 248-254.

26. Chu FM, Jayson M, Dineen MK et al. A clinical study of 22.5 mg La-2550: A new subcutaneous depot delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. J Urol 2002; 168(3): 1199-1203.

27. Heyns CF, Simonin MP, Grosgurin P et al. For the South African Triptorelin Study Group. Comparative efficacy of triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer. BJU Int 2003; 92(3): 226-231.

28. Khan MS, O´Brien A. An evaluation of pharmacokinetics and pharmacodynamics of leuprorelin acetate 3M-depot in patients with advanced and metastatics carcinoma of the prostate. Urol Int 1998; 60(1): 33-40.

29. Fontana D, Mari M, Martinelli A et al. 3-month formulation of goserelin acetate (Zoladex 10.8 mg depot) in advanced prostate cancer. Results from an Italian, open multicenter trial. Urol Int 2003; 70(4): 316-320.

30. Sarosdy MF, Schellhammer PF, Soloway MS et al. Endocrine effect, efficacy and tolerability of a 10.8 mg depot formulation of goserelin acetate administered every 13 weeks to patients with advanced prostate cancer. BJU Int 1999; 83(7): 801-806.

31. Tombal B. Appropriate castration with luteinising hormone releasing hormone (LHRH) agonists: what is the optimal level of testosterone? Eur Urol Suppl 2005; 4(5): 14-19.

32. Perez-Marreno R, Chu FM, Gleason D et al. A six-month, open-label study assesing a new formulation of leuprolide 7.5 mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Clin Ther 2002; 24(11): 1902-1904.

33. Kienle E, Lubben G. Efficacy and safety of leuprorelin acetate depot for prostate cancer. The German Leuprorelin Study Group. Urol Int 1996; 56(Suppl): 23-30.

34. Jocham D. Leuprorelin three-month depot in the treatment of advanced and metastatic prostate cancer: long-term follow-up results. Urol Int 1998; 60(Suppl 2): 18-24.

35. Fernandez del Moral P, Dijkman GA, Debruyne FM et al. Three-month depot of goserelin acetate: clinical efficacy and endocrine profile. Dutch South east Cooperative Urological Group. Urology 1996; 48(6): 894-900.

36. Tyrell CJ, Altwein JE, Klippel F et al. Comparison of an LHRH analogue (Goserelin acetate Zoladex) with combined androgen blockade in advanced prostate cancer: final survival results of an international multicentre randomized trial. International Prostate Cancer Study Group. Eur Urol 2000; 37(2): 205-211.

37. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomized trials with 3 283 deaths in 5 710 patients. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 1995; 346(8970): 265-269.

38. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 1995; 355(9214): 1491-1498.

39. Schmidt B, Bennett C, Seidenfeld J et al. Maximum androgen blockade for advanced prostate cancer. The Cochrane database of systematic Reviews 2005.

40. Newling D. Advanced prostate cancer: immediate or deferred hormone therapy? Eur Urol 2001; 39(Suppl 1): 15-21.

41. Caubet JF, Tosteson TD, Dong EW et al. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trials using nonsteroidal antiandrogens. Urology 1997; 49(1): 71-78.

42. Rizzo M, Mazzei T, Mini E et al. Leuprorelin acetate depot in advanced prostatic cancer: a phase II multicentre trial. J Int Med Res 1990; 18(Suppl 1): 114-125.

43. Sharifi R, Knoll LD, Smith J, Kramolowsky E. Leuprolide acetate (30 mg depot every four months) in the treatment of advanced prostate cancer. Urology 1998; 51: 271-276.

44. The Leuprolide Study Group. Leuprolide versus diethylstilboestrol for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1984; 311: 1281-1286.

45. Fowler JE, Flanagan M, Gleason DM et al. For the VIADUR study Group. Evaluation of an implant that delivers Leuprolide for 1 year for the paliative treatment of prostate cancer. Urology 2000; 55: 639-642.

46. Oefelein MG, Resnick MI. Effective testosterone suppresion for patients with prostate cancer: is there a best castration? Urology 2003; 62(2): 207-713.

47. Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: Implications for clinical decision making. Urology 2000; 56(6): 1021-1024.

48. Zherdev AV, Byzova NA, Izumrudov VA, Dzantiev BB. Rapid polyelectrolyte-based immunofiltration technique for testosterone detection in serum samples. Analyst 2003; 128(10): 1275-1280.

49. Kaisary AV, Tyrell CJ, Peeling WB, Griffiths K. Comparison of LHRH analoque (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991; 67(5): 502-508.

50. Rohl HF, Beuke HP. Effect of orchiectomy on serum concentrations of testosterone and dihydrotestosterone in patients with prostatic cancer. Scand J Urol Nephrol 1992; 26(1): 11-14.

51. Lin BJ, Chen KK, Chen MT, Chang LS. The time for serum testosterone to reach castrate level after bila­teral orchiectomy or oral estrogen in the management of metastatic prostatic cancer. Urology 1994; 43(6): 834-837.

52. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS et al. Prostate Study Group. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Urology 1995; 46(2): 220-226.

53. Oefelein MG, Cornum R. Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm. J Urol 2000; 164(3 Pt 1): 726-729.

54. Kawakami J, Morales A. A comprehensive hormonal evaluation in patients with cancer of the prostate on androgen supression with LHRH agonists. J Urol 2002; 167(Suppl 4): 288 (Abs. 1135).

55. Oefelein MG. Serum testosterone-based luteini­zing hormone-releasing hormone agonist redosing schedule for chronic androgen ablation: a phase I assessment. Urology 1999; 54(4): 694-699.

56. Oefelein MG. Health related quality of life using serum testosterone as the trigger to re-dose long acting depot luteinizing hormone-releasing hormone agonists in patient with prostate cancer. J Urol 2003; 169(1): 251-255.

57. Hall MC, Fritzsch RJ, Sagalowsky AI et al. Prospective determination of the hormonal response after cessation of luteinizing hormone-releasing hormone agonist treatment in patients with prostate cancer. Urology 1999; 53(5): 898-902.

58. Gommersall LM, Hayne D, Shergill IS et al. Luteinising hormone releasing hormone analoques in the treatment of prostate cancer. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1685-1692.

59. Chu FM, Jayson M, Dineen MK et al. A clinical study of 22.5 mg LA-2550: a new subcutaneous depot delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. J Urol 2002; 168: 1199-1203.

60. Perez Marreno R, Chu FM, Gleason D et al. A six-month open label study assessing a new formulation of leuprolide 7.5 mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Clin Ther 2002; 24: 1902-1914.

61. Oefelein MG, Resnick MI. Effective testosterone suppression for patients with prostate cancer: is there a best castration? Urology 2003; 62: 207-221.

62. Kawakami J, Morales A, Kingston ON. A comprehensive evaluation in patients with cancer of the prostate on androgen suppression with LHRH agonists. J Urol 2002; 176: 288 (Abs. 1135).

63. Perez Mareno R, Tyler RC. A subcutaneous delivery system for the extended release of leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 447-457.

64. Nishiyama T, Kanazawa S, Watanabe R et al. Influence of hot flashes on quality of life in patients with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy. Int J Urol 2004; 11: 735-741.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 2

2006 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se