Úvodní stránka Aktuální číslo Archiv čísel Informace o časopisu Redakční rada Předplatné Pokyny pro autory Kontakt
 
Přihlášení |
 
registrace
   
zapomenuté heslo
 
odeslat
 

Souvislost mezi testosteronem a karcinomem prostaty

Autoři: K. Chiles1, S. Honig2
Autoři - působiště: 1Resident in UrologyUniversity of CT Health Science Center; 2Associate Clinical Professor of Surgery/Urology, University of CT Health Science Center Farmington CT
Článek: Urol List 2012; 10(1): 13-18


RELATIONSHIPS OF TESTOSTERONE AND PROSTATE CANCER

An understanding of the detrimental effects of hypogonadism is becoming more greatly appreciated and as a result testosterone replacement therapy (TRT) is becoming more common. Giving TRT to men who have a history of prostate cancer, however, is still quite controversial. This article reviews the literature regarding the evidence supporting and refuting a role of androgens and TRT in the pathophysiology of prostate cancer. The limited data of hypogonadal, prostate cancer patients treated with surgery or radiation is analyzed. In addition, an outline of the indications for and contraindications to TRT is provided with an algorithm of patient evaluation before and after TRT initiation.

Key words:
prostate cancer, hypogonadism, testosterone replacement therapy

Adapted from article originally published in Renal and Urology News.


 
předchozí článek  
zobrazit obsah  zobrazit obsah  
 
následující článek
 

Souhrn

Důsledkem většího povědomí o škodlivém efektu hypogonadizmu je častější indikace substituční terapie testosteronem (TRT). Aplikace TRT u mužů s anamnézou karcinomu prostaty představuje však nadále rozporuplné téma. Autoři tohoto článku hodnotí publikace obsahující důkazy podporující i odporující roli androgenů a TRT v rámci patofyziologie karcinomu prostaty. Autoři hodnotí omezená data pacientů trpících hypogonadizmem, u nichž byl karcinom prostaty léčen chirurgicky nebo pomocí ozařování. Dále poskytují přehled indikací a kontraindikací pro TRT a algoritmus pro vyšetřování pacientů před zahájením TRT i poté.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, hypogonadizmus, substituční terapie testosteronem


Odhaduje se, že více než jedna třetina mužů starších 45 let trpí hypogonadiz­mem (který je definován jako celková hla­dina testosteronu < 300 ng/ml). Pravdě­podobně ještě více znepokojující pro poskytovatele zdravotní péče je skuteč­nost, že pouze 4–5 % těchto mužů podstoupí léčbu [1]. Ačkoli hypogonadizmus může mít nepříznivý dopad na kvalitu života a celkový zdravotní stav pacienta, současně v pozadí vyvstává otázka, jak substituční terapie testosteronem ovlivňuje pacienty, u nichž byl (nebo bude) diagnostikován karcinom prostaty. Cílem tohoto přehledového článku je lépe definovat roli testosteronu v rámci diagnostiky, prognózy a růstu karcinomu prostaty a současně po­soudit nejnovější trendy v léčbě hypogona­dizmu u pacientů s karcinomem prostaty.

KONTEXT

Testosteron hraje zásadní roli při regulaci metabolických, sexuálních a vývojových funkcí. Podporuje rozvoj sekundárních pohlavních znaků jako změna hlasu a distribuce ochlupení mužského typu, růst skeletu a svalové hmoty. Rovněž se předpokládá, že testosteron může ovlivňovat i kognitivní funkci. V současné době probíhá zajímavý výzkum zaměřující se na vliv testosteronu na funkci mozku, koncentraci a paměť [2]. Symptomatický hypogonadizmus může dramaticky zhoršovat kvalitu života muže snížením libida, vlivem na jeho erektilní funkci, návaly horka a vznikem gynekomastie, pocity únavy a vznikem deprese a dalších metabolických poruch [3–6].

Navzdory benefitům, jež aplikace testosteronu přináší, vyvolává substituční terapie testosteronem (TRT) pochopitelné obavy, přihlédneme-li k roli, kterou testo­steron hraje u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty. Tento efekt testosteronu byl odhalen v roce 1941, kdy Charles Huggins prokázal, že vznik metastazujícího karcinomu prostaty je aktivován androgeny a naopak absence androgenů šíření karcinomu potlačuje [7]. Navzdory pokrokům, k nimž došlo v medicíně od této doby, se androgen deprivační terapie nadále užívá u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty pro úlevu bolesti (k níž dochází v důsledku regrese onemocnění díky deprivační terapii) a dalších souvisejících morbidit. Poskytovatelé zdravotní péče tedy musí uvážit, zda TRT přináší u mužů s definitivně vyléčeným karcinomem prostaty, kteří rovněž trpí hypo­gonadizmem, více škody, či užitku.

Do této debaty přispívají neustále se vyvíjející teorie týkající se biologického cha­rakteru testosteronu. Morgentaler a Traish pomocí hypotézy „saturačního modelu” vysvětlují zdánlivě neslučitelné role testosteronu v rámci celkového zdravotního stavu muže a jeho vliv na karcinom prostaty. Domnívají se, že testo­steron, aby mohl vykazovat biologický efekt na karcinom prostaty, závisí na androgenním receptoru (AR). Vzhledem ke konečnému počtu androgenních receptorů je možné tyto receptory saturovat. Jakékoli zvýšení hladiny testosteronu nad sa­turační hladinu tedy nepovede k dalšímu prohloubení jeho biologického účinku. Tento model vysvětluje obrovskou senziti­vitu pokročilého karcinomu prostaty na nejmenší množství testosteronu a nabízí vysvětlení účinku kastrační hladiny testo­steronu v rámci androgenní deprivace, kdy zvýšení testosteronu nad kastrační hla­dinu má zanedbatelný efekt na růst karcinomu prostaty [8]. Tato teorie rovněž nasvědčuje tomu, že TRT u mužů s hypo­gonadizmem nepodnítí exponenciální růst „dřímajícího“ karcinomu.

Vzhledem ke zvyšujícímu se počtu mužů, u nichž byl diagnostikován karcinom prostaty (po zavedení PSA testu), ­v kombinaci se zvyšující se incidencí dia­gnostiky hypogonadizmu, nabývá debata týkající se role TRT na významu daleko více než kdykoli předtím. Nejnovější verze guidelines jasně uvádí, že aplikace androgenů je naprosto kontraindikována u pa­cientů s diagnostikovaným karcinomem prostaty [9]. Důkazy pro podporu tohoto stanoviska jsou však protichůdné.

TRT A RIZIKO KARCINOMU PROSTATY

Rhoden et al se pokoušeli prokázat, zda TRT může uspíšit vznik karcinomu prostaty u mužů s intraepiteliální prostatickou neoplazií vysokého grade (HGPIN). Autoři identifikovali 75 mužů s hypogonadizmem, kteří před zahájením 12měsíčního cyklu TRT podstoupili biopsii prostaty. 55 mužů mělo negativní biopsii prostaty (HGPIN–), u 20 mužů byla na základě biopsie prostaty detekována HGPIN (HGPIN+). Mezi muži s HGPIN– a HGPIN+ nebyl za­zna­menán žádný statistický rozdíl v hladině PSA (před zahájením TRT ani po jednom roce TRT). Šest pacientů podstoupilo na základě zvýšení PSA o > 1 ng/ml opakovanou biopsii, v žádném případě nebyl identifikován karcinom prostaty. U jed­noho pacienta (HGPIN+), u něhož DRE v průběhu trvání studie prokázalo abnormální výsledek, byl při opakované biopsii identifikován karcinom prostaty Gleaso­nova skóre 7 [10]. Vzhledem ke skutečnosti, že u 25 % mužů se během tří let od de­tekování HGPIN rozvine karcinom prostaty, nález jediného případu karcinomu prostaty u 20 mužů s HGPIN+ v průběhu jednoho roku nasvědčuje tomu, že TRT v této subpopulaci pacientů nepodporuje vznik karcinomu prostaty [11].

Coward et al rovněž přispěli cenným přínosem do diskuze týkající se role TRT a rizika karcinomu prostaty. Autoři sledovali 81 mužů s hypogonadizmem léčených pomocí TRT po průměrnou dobu 34 měsíců. U čtyř mužů (4,9 %) byl průměrně po 33 měsících po zahájení TRT diagnostikován karcinom prostaty, což nepřevyšuje incidenci tohoto onemocnění v běžné populaci. K významnému zvýšení PSA nedošlo u 95,1 % mužů, u nichž nedošlo ke vzniku karcinomu prostaty, zatímco u pacientů s diagnostikovaným karcinomem prostaty došlo ke zvýšení hladiny PSA. Ačkoli se jedná o malou studii, výsledky prokazují, že TRT nejenže nezvyšuje riziko vzniku karcinomu pros­taty, ale rovněž nesnižuje význam PSA hodnoty při identifikaci karcinomu prostaty (když dojde k jeho vzniku) [12]. Podobně i Shabsigh et al neprokázali ve své metaanalýze 44 publikací žádnou korelaci mezi TRT a zvýšením rizika karcinomu prostaty ani vyšším rizikem vzniku karcinomu vyššího Gleasonova grade [13]. Marks et al rovněž podporují teorii, že TRT nemusí nutně ovlivňovat riziko karcinomu prostaty. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která hodnotí léčbu hypogonadizmu pomocí TRT, autoři měřili hladinu testosteronu a dihydrotestoste­ronu (DHT) v séru a tkáni prostaty. Navzdory zvýšení hladiny obou měřených proměnných nedošlo ke zvýšení testo­steronu ani DHT v prostatické žláze [14].

Ačkoli jsou výsledky těchto studií povzbuzující, neumožňují, vzhledem k nutnosti dalšího výzkumu v této oblasti, vyvodit spolehlivé závěry. Omezená doba sledování umožňující monitorovat vývoj karcinomu prostaty po zahájení TRT je pouze jedním z příkladů nedostatků všech dosud publikovaných studií. Tyto studie však jasně poukazují na nedostatek údajů medicíny založené na důkazech (EBM), jež mají lékaři k dispozici při objektivním posuzování rizik a výhod TRT.

TESTOSTERON A RIZIKO VZNIKU AGRESIVNĚJŠÍHO KARCINOMU PROSTATY

V současné době je souvislost mezi hladinou testosteronu a rizikem karcinomu prostaty poměrně nejasná. K diskuzi dále přispívá skutečnost, že obě onemocnění (hypogonadizmus a karcinom prostaty) po­stihují často stárnoucího muže současně. Objevuje se stále větší množství důkazů o tom, že hypogonadizmus může být predikátorem pro přítomnost karcinomu prostaty. Mearini et al srovnávali skupinu 103 mužů s benigní prostatickou hyperplazií (BPH) a 103 mužů s karcinomem prostaty. U pacientů s karcinomem prostaty byla naměřena významně nižší střední hladina testosteronu před zahájením jakékoli léčby než u pacientů s BPH. V populaci pacientů s karcinomem pros­taty rovněž větší procento mužů splňovalo biochemickou definici hypogonadizmu nebo mělo kastrační hladinu testosteronu (než v populaci pacientů s BPH) [15].

Výsledky některých studií nasvědčují tomu, že nižší hladina testosteronu slouží u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty jako predikátor onemocnění agresivního charakteru a nepříznivé prognózy. Hoffman et al prokázali u 117 mužů s karcinomem prostaty trend nižší hladiny testosteronu a rozsáhlejšího onemocnění. U pacientů s nižší hladinou testosteronu byl zaznamenán statisticky významně větší počet tumorů Gleasonova skóre 8 [16]. Chodak et al prokázali, že čím vyšší je hladina testosteronu v séru před léčbou metastazujícího karcinomu pomocí ana­logů uvolňujících gonadotropin, tím lepší je doba přežití [17]. Massengil et al zkoumali souvislost mezi předoperační hladinou testosteronu a prognózou karcinomu prostaty v retrospektivní analýze zahrnující 879 mužů, kteří podstoupili radikální prostatektomii (RP). Autoři prokázali u mužů s onemocněním pT3–T4 nižší hladinu celkového testosteronu před léčbou než u pacientů s onemocněním ohraničeným na orgán (pT1–T2), ale rovněž zjistili, že hladina celkového testo­steronu neslouží jako významný predikátor biochemické recidivy (BCR) [18]. Isom-Batz et al retrospektivně hodnotili hladinu testosteronu před léčbou u 326 mužů, kteří podstoupili radikální prostatektomii (RP) bez adjuvantní terapie. Autoři odhalili statisticky významnou souvislost mezi nižší hladinou testosteronu a vyšším kli­nickým stadiem a grade onemocnění na základě vzorku biopsie. Rovněž tato studie neprokázala žádnou souvislost mezi hladinou testosteronu a BCR (41 mužů) [19]. Schatzl et al rovněž nezávisle na ostatních studiích prokázali korelaci mezi nižší hladinou testosteronu a karcinomem prostaty vyššího Gleasonova grade u 156 mužů s karcinomem prostaty. Zajímavým zjiště­ním této studie je rovněž nižší hladina gonadotropinů u mužů s nižší hladinou testosteronu, což nasvědčuje tomu, že karcinom prostaty může potlačovat aktivitu hypotalamo-hypofyzární-gonadální osy nebo nesouvisí primárně s funkcí Leydigových buněk [20]. Tyto studie poukazují na možnost, že nízká hladina testosteronu před léčbou může předvídat nepříznivou prognózu a že nízká hladina testosteronu pravděpodobně nechrání před vznikem BCR.

Je tedy nezbytné odhalit patofyziologii zodpovědnou za tyto výsledky. Někteří autoři se domnívají, že buňky karcinomu prostaty mohou potlačovat tvorbu testo­steronu. Tato hypotéza by nasvědčovala tomu, že nízká hladina testosteronu může hrát roli jako marker karcinomu prostaty vyššího grade [16]. Exprese PSA je závislá na androgenech a nízká hladina testo­steronu může maskovat jinak zvýšené PSA v důsledku karcinomu prostaty, což může zpozdit diagnostikování karcinomu pros­taty a vést k jeho progresi do pokročilej­šího stadia. Případně testosteron může rovněž vykazovat účinek na vyzrávání buněk karcinomu prostaty, a podporovat tak diferenciaci do méně agresivního karcinomu, podporovat stárnutí buněk nebo dokonce stimulovat apoptózu. Na základě těchto hypotéz by testosteron skutečně mohl mít terapeutický efekt, pakliže by jeho aplikace zmírňovala růst karcinomu prostaty. Inhibitory 5α-reduktázy (5ARIs), jež zabraňují konverzi testosteronu na silnější androgen dihydrotestosteron (DHT), jenž se váže na androgenní receptory, jsou navrhovány jako jedna z metod v rámci che­moprevence karcinomu prostaty [21,22]. Bylo prokázáno, že 5ARIs zvyšují vzhledem ke svému mechanizmu účinku hladinu testo­steronu v prostatě až na 20násobek hodnoty před zahájením aplikace 5ARI [23,24]. V současné době je nutné se zaměřit na další výzkum, zda potenciálně tumor po­tlačující roli nezpůsobuje pouze pokles DHT, ale rovněž zvýšení hladiny testo­steronu v prostatě. Na liniích buněk karcinomu prostaty i v karcinomu prostaty na myším modelu bylo prokázáno, že apli­kace androgenů způsobuje supresi růstu tumoru, což svědčí o existenci buněčného mechanizmu zodpovědného za inhibici růstu, který je třeba identifikovat a využít jako novou modalitu pro léčbu karcinomu prostaty [25,26]. Několik klinických studií již v současné době testuje schopnost testosteronu potlačovat růst metastazujícího karcinomu prostaty. Morris et al testovali v pilotní studii I. fáze bezpečnost exogenní aplikace testosteronu o vysoké dávce u 12 mužů s karcinomem prostaty rezistentním na kastraci. U žádného z pacientů se v důsledku léčby nevyskytla bolest ani toxicita III. nebo IV. grade. U jednoho pacienta se zasažením epidurálního prostoru došlo ke kompresi míchy bez poškození neurologické funkce, která byla léčena pomocí radiace [27]. Ačkoli tato studie nebyla designována pro posouzení účinnosti léčby, prokázaný bezpečnostní profil slouží jako impuls pro další studie testující klinickou účinnost.

Naopak výsledky několika studií uka­zují, že vyšší hladina testosteronu v séru zvyšuje riziko karcinomu prostaty, může souviset s agresivnější formou karcinomu prostaty nebo dokonce nemá jakoukoli souvislost s rizikem karcinomu prostaty. Gann et al prokázali v prospektivní kontrolované studii (v rámci Physicians’ Health Study) vyšší riziko karcinomu prostaty u mužů s vyšší hladinou testo­steronu (ačkoli v normálním rozmezí) [28]. Pierorazio et al prokázali statisticky signifikantní zvýšení hladiny volného testo­steronu a indexu volného testosteronu u 26 mužů ve věku ≥ 65 let s karcinomem prostaty s vyšším rizikem (ve srovnání s 355 muži srovnatelného věku bez karcinomu prostaty nebo s karcinomem prostaty s nízkým rizikem) [29]. Koo et al identifikovali 120 mužů s PSA > 10 ng/ml, kteří podstoupili biopsii prostaty. U 35 mužů byl diagnostikován karcinom prostaty. V této studii nebyla prokázána žádná korelace mezi hladinou testosteronu (hypogonadální, eugonodální), rizikem karcinomu prostaty, zvýšením PSA nebo agresivitou karcinomu prostaty [30]. Pestrá škála protichůdných údajů, které někdy ospravedlňují, jindy odsuzují nebo pří­padně podceňují roli testosteronu v souvis­losti s rizikem a růstem karcinomu, poukazuje na nutnost získání dalších údajů před stanovením definitivních závěrů.

ROLE TRT U PACIENTŮ S PROKÁZANÝM KARCINOMEM PROSTATY

Čím dál větší množství důkazů prokazuje bezpečnost TRT u mužů s léčeným karcinomem prostaty trpících hypogonadiz­mem. Několik studií prokázalo zlepšení symptomů hypogonadizmu u mužů po radikální prostatektomii, aniž by došlo k biochemické recidivě. Kauffman a Graydon v roce 2004 publikovali první studii zahrnující sedm mužů se symptomatickým hypogonadizmem, kteří podstoupili RP a zároveň byli léčeni pomocí TRT. Všichni muži byli před výkonem eugonadální a měli lokalizovaný karcinom pros­taty Gleasonova skóre 6 nebo 7. Během sledování, které trvalo po dobu 1–12 let, zůstalo PSA nedetekovatelné ­a nebyly za­znamenány žádné známky kli­nické recidivy. Pozoruhodnou skutečností je fakt, že PSA zůstalo nedetekovatelné po 12 letech TRT i u pacienta s pozitivními chi­rurgickými okraji v oblasti apexu prostaty.

Schéma 1.

a) Tradiční model růstového charakteru karcinomu prostaty závislého na testo - steronu (T) spočívá v tom, že vyšší koncentrace T v séru povede k dalšímu růstu karcinomu prostaty (do určité míry) (křivky a, b). Saturační model (křivka c) popisuje strmou křivku závisející na T při koncentraci blížící se kastrační hladině (nebo pod ní), s plató zobrazujícím minimální nebo žádný růst karcinomu nad touto koncentrací.

b) Souvislost mezi testosteronem (T) a karcinomem prostaty odpovídá saturační křivce, kterou lze najít v mnoha biologických systémech, kde růst koresponduje s koncentrací hlavní živiny až do bodu maximální koncentrace této živiny. Tento typ křivky lze pozorovat u hormonů, které účinkují prostřednictvím vazby na specifické receptory, které mají konečný počet vazebných míst. Jakmile jsou všechny vazby obsazeny (je dosaženo saturace), další zvýšení koncentrace hormonů (nebo jiných živin) nevede k dalšímu růstu.

Schémata přetištěna se svolením.

Agarwal et al rovněž prokázali podobný bezpečnostní profil ve své studii zahrnující 10 mužů, kteří podstoupili RP a byli léčeni pomocí TRT. Po střední době sledování 19 měsíců došlo u všech pacientů díky TRT k úlevě symptomů bez známek BCR [32]. Khera et al hodnotili 57 mužů, kteří podstoupili TRT po RP. Po terapii trvající po dobu 1–136 měsíců nedošlo u žádného z pacientů ke zvýšení hladiny PSA [33]. Sathyamoorthi et al publikovali údaje celkem 133 pacientů (včetně některých pacientů ze studie Khera et al), kteří byli sledováni průměrně po dobu 12 měsíců. U žádného z pacientů nedošlo k biochemické recidivě ani statisticky významnému zvýšení PSA. 16 pacientů mělo one­moc­nění vysokého grade (Gleasonovo skóre 8) nebo pozitivní chirurgické okraje [34].

Výsledky studií testujících účinnost brachyterapie a/nebo ozařování zevním paprskem u pacientů s hypogonadizmem a karcinomem prostaty jsou podobně příznivé a rovněž prokazují bezpečnost TRT u mužů, kteří jsou pečlivě sledováni. Sarosdy pravidelně sledoval u 31 mužů, kteří podstoupili TRT pro léčbu symptomatického hypogonadizmu, hodnoty PSA a hladinu testosteronu po střední dobu 5 let po brachytherapii +/- ozařování zevním paprskem pro léčbu karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 5–9. Pouze u jediného muže došlo ke zvýšení PSA po zahájení TRT a navzdory tomu, že pacient v TRT dále pokračoval, došlo nakonec k poklesu PSA. Nejnovější údaje uvádí následující hodnoty PSA: < 0,1 ng/ml u 23 pacientů (74 %), 0,1–0,5 ng/ml u 7 pacientů (23 %) a 0,5–1,0 ng/ml u jednoho pacienta (3 %). U žádného pacienta však nebyla provedena biopsie pro vy­­loučení recidivy karcinomu [35]. Morales et al sledovali pět mužů s karcinomem prostaty, kteří podstoupili EBRT a současně TRT po střední dobu 14,5 měsíců. U jednoho pacienta došlo k mírnému zvýšení hladiny PSA nad 1 ng/ml, u žádného pa­cienta nedošlo ke zvýšení PSA > 1,5 ng/ml během TRT [36].

Morgentaler et al v nedávné době publikovali své údaje týkající se substituce testosteronu u pacientů zařazených do programu aktivního sledování s pode­zřením na karcinom prostaty. 13 pacientů užívalo TRT po střední interval 2,5 roku (rozmezí 1–8,1 let); 7 mužů zahájilo léčbu před diagnostikováním karcinomu pros­taty a 6 mužů až po diagnostikování onemocnění. U 12 pacientů byl přítomen karcinom prostaty s Gleasonovým skóre 6, u jednoho pacienta s Gleasonovým skóre 7. Po zahájení TRT všichni pacienti podstoupili DRE a měření PSA každé tři měsíce a opakovanou biopsii jednou ročně. Průměrná hodnota PSA po diagnostikování karcinomu činila 5,5, po zahájení TRT 3,6, u žádného muže nebyl zaznamenán abnormální výsledek vyšetření. U dvou pacientů došlo po opakované biopsii k progresi karcinomu z Gleasonova grade 6 na 7, opakovaná biopsie (u jednoho pacienta opakovaná biopsie, u dru­hého pacienta biopsie v rámci radikální prostatektomie) však prokázala karcinom Gleasonova grade 6. Tyto krátkodobé výsledky nasvědčují tomu, že rychlost progrese karcinomu u pacientů užívajících TRT není vyšší, než je rychlost přirozeného průběhu onemocnění [37].

Tyto studie mají zcela zjevné nedo­statky v podobě malého vzorku pacientů, nerandomizovaného designu a poměrně krátké doby sledování. Cílem těchto studií však není prokázat bezpečnost TRT u mužů s diagnostikovaným karcinomem prostaty, ale spíše zahájit zkoumání této modality.

SOUČASNÁ GUIDELINES TÝKAJÍCÍ SE TRT

Guidelines publikovaná v roce 2008 autory ze čtyř mezinárodních andrologických společností uvádí následující závěry:

„Muži s úspěšně léčeným karcinomem prostaty, u nichž byl prokázán symptomatický hypogonadizmus, jsou po uplynutí dostatečného intervalu při absenci klinic­kých a laboratorních známek reziduálního karcinomu potenciálními kandidáty pro substituční terapii testosteronem. Rizika a výhody léčby je nutné důkladně pro­diskutovat s pacientem. Nesmírný význam má pečlivé sledování.“ [9].

Guidelines Endokrinologické společ­nosti z roku 2010 jasně uvádí, že „testo­steron je kontraindikován u mužů s karcinomem prostaty.“ V dokumentu však dále zmiňují následující:

„Ačkoli někteří kliničtí lékaři navrhují, že u pacientů s karcinomem prostaty ohraničeným na orgán, kteří podstoupili radikální prostatektomii a kteří mají nedetekovatelnou hladinou PSA, lze na základě individuálního zhodnocení zvážit substi­tuci testosteronem, absence údajů z randomizovaných studií znemožňuje stanovit obecné doporučení.“

Tento posun je v ostrém kontrastu s dřívějším přesvědčením, že jakákoli anamnéza karcinomu prostaty předsta­vuje absolutní kontraindikaci TRT.

DOPORUČENÍ PRO MONITOROVÁNÍ TRT

U pacientů starších 40 let je nezbytné před zahájením TRT provést vyšetření prostaty. Počáteční vyšetření by mělo zahrnovat digitální rektální vyšetření (DRE), měření hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) v séru a hodnocení obstrukce výtoku z močového měchýře (BOO) pomocí AUA Symptom skóre nebo IPSS (International Prostate Symptom Score Questionnaire). DRE, měření PSA v séru a hodnocení BOO je třeba opakovat po 3, 6 a 12 měsících a poté každých 6–12 měsíců [39]. U pacientů podstupujících TRT bylo pozorováno zvýšení PSA v rozmezí 0,2–0,5 ng/ml (po dobu 3–12 měsíců), jiné studie však podobné zvýšení neuvádí [40–42]. Zaznamenané zvýšení PSA však souviselo s benigní hyperplazií prostaty a nikoli se zjevným karcinomem prostaty. Řada studií nepro­­kázala u mužů užívajících TRT žádné zhoršení mikční dysfunkce ani incidence komplikací jako např. močová retence, nepřevyšuje míru incidence u mužů užívajících placebo [39]. Následné zvýšení PSA a objemu prostaty odpovídá změnám za­znamenaným u mužů odpovídajícího věku v kontrolní skupině [42].

Pro hodnocení účinku TRT je nezbytné monitorovat hladinu testosteronu v séru. Počáteční hodnotu testosteronu v séru je vhodné ověřit 2–4 týdny po zahájení te­rapie. Frekvence dalších měření závisí na způsobu aplikace testosteronu. Vzhledem k tomu, že jednou z indikací pro zahájení TRT je léčba osteopenie a osteoporózy (vyskytující se u mužů s hypogonadiz­mem), je třeba pečlivě monitorovat denzitu kostních minerálů. Jednou až dvakrát ročně je vhodné provést kostní scan bederní páteře nebo krčku kosti stehenní. U pacientů užívajících TRT může dojít ke zvýšení hematokritu. Hladinu hematokritu je třeba moni­torovat na počátku léčby, tři měsíce po jejím zahájení a následně jednou ročně. V případě, že hematokrit převyšuje 52 %, je třeba snížit dávku TRT nebo léčbu ukončit [39].

ZÁVĚR

70 let po stanovení role testosteronu jako faktoru podporujícího růst karcinomu prostaty je testosteron nerozlučně spojován s tímto onemocněním. Přístupy limitující užívání testosteronu u pacientů s rizikem vzniku karcinomu prostaty a pacientů po léčbě karcinomu se však postupně mění. Autoři tohoto článku se domnívají, že po získání informovaného souhlasu lze léčbu pomocí testosteronu doporučit i pacientům po léčbě karcinomu prostaty. Pacienty je však nutné informovat o skutečnosti, že důkazy prokazující absenci nepříznivých důsledků pochází výhradně z malých nerandomizovaných studií s krátkou dobou sledování. Bez­pečnost a účinnost této terapie je nutné dále hodnotit v dlouhodobých randomizovaných studiích.

Kelly Chiles, MD1

Stanton Honig, MD2

1Resident in UrologyUniversity of CT Health Science Center

2Associate Clinical Professor of Surgery/Urology, University of CT Health Science Center Farmington CT

shonig@srhs.org

Literatura

1. Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC et al. Prevalence of hypogonadizm in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract 2006; 60(7): 762–769.
2. Warren MF, Serby MJ, Roane DM. The effects of testosterone on cognition in elderly men: a review. CNS Spect 2008; 13(10): 887–897.
3. Bassil N, Morley JE. Late-life onset hypogonadizm: a review. Clin Geriatr Med 2010; 26(2): 197–222.
4. Traish AM, Guay A, Feeley R et al. The dark side of testosterone deficiency: I. Metabolic Syndrome and erectile dysfunction. J Androl 2009; 30(1): 10–22.
5. Traish AM, Saad F, Guay A. The dark side of testo­sterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance. J Androl 2009; 30(1): 23–32.
6. Traish AM, Saad F, Feeley RJ et al. The dark side of testosterone deficiency: III. Cardiovascular disease. J Androl 2009; 30(5): 477–494.
7. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293–197.
8. Morgentaler A, Traish AM. Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer: the saturation model and the limits of androgen-dependent growth. Eur Urol 2009; 55(2): 310–321.
9. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R et al. Inves­­tigation, treatment and monitoring of late onset hypogonidsm in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur Urol 2009; 55(1): 121–130.
10. Rhoden EL, Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003; 170 (6 pt 1): 2348–2351.
11. Lefkowitz GK, Taneja SS, Brown J et al. Followup interval prostate biopsy 3 years after diagnosis of high grade prostatic intraepithelial neoplasia is associated with high likelihood of prostate cancer, independent of change in prostate specific antigen levels. J Urol 2002; 168 (4 pt 1): 1415–1418.
12. Coward RM, Simhan J, Carson CC. Prostate-specific antigen changes and prostate cancer in hypogonadal men treated with testosterone replacement therapy. BJU Int 2009; 103(9): 1179–1183.
13. Shabsigh R, Crawford ED, Nehra A et al. Testo­sterone therapy in hypogonadal men and potential prostate cancer risk: a systematic review. Int J Impot Res 2009; 21(1): 9–23.
14. Marks LS, Hess DL, Dorey FJ et al. Prostatic tissue testosterone and dihydrotestosterone in African-American and white men. Urology 2006; 68(2): 337–341.
15. Mearini L, Zucchi A, Nunzi E et al. Low serum testosterone levels are predictive of prostate cancer. World J Urol 2011. (Epub ahead of print).
16. Hoffman MA, DeWolf WC, Morgentaler A. Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate cancer? J Urol 2000; 163(3): 824–827.
17. Chodak GW, Vogelzang NJ, Caplan RJ et al. Independent prognostic factors in patients with metastatic (stage D2) prostate cancer. The Zoladex Study Group. JAMA 1991; 265(5): 618–621.
18. Massengill JC, Sun L, Moul JW et al. Pretreatment total testosterone level predicts pathological stage in patients with localized prostate cancer treated with radical prostatectomy. J Urol 2003; 169(5): 1670–1675.
19. Isom-Batz G, Bianco FJ Jr., Kattan MW et al. Testosterone as a predictor of pathological stage in clinically localized prostate cancer. J Urol 2005; 173(6): 1935–1937.
20. Schatzl G, Madersbacher S, Thurridl T et al. High-grade prostate cancer is associated with low serum testosterone levels. Prostate 2001; 47(1): 52–58.
21. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. NEJM 2003; 349(3): 215–224.
22. Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. NEJM 2010; 362(13): 1192–1202.
23. McConnell JD, Wilson JD, George FW et al. Fina­ste­ride, an inhibitor of 5alpha-reductase, suppresses prostatic dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74(3): 505–508.
24. Andriole GL, Humphrey P, Ray P et al. Effect of the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride on mar­kers of tumor regression in prostate cancer. J Urol 2004; 172(3): 915–919.
25. Joly-Pharaboz MO, Soave MC, Nicolas B et al. Androgens inhibit the proliferation of a variant of the human prostate cancer cell line LNCaP. J Ster Biochem Mol Biol 1995; 55(1): 67–76.
26. Umekita Y, Hiipakka RA, Kokontis JM et al. Human prostate tumor growth in athymic mice: inhibition by androgens and stimulation by finasteride. Proc Natl Acad Sci 1996; 93(21): 11802–11807.
27. Morris MJ, Huang D, Kelly WK et al. Phase 1 trial of high-dose exogenous testosterone in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer. Eur Urol 2009; 56(2): 237–244.
28. Gann PH, Hennekens CH, Ma J et al. Prospective study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1996; 88(16): 1118–1126.
29. Pierorazio PM, Ferrucci L, Kettermann A et al. Serum testosterone is associated with aggressive prostate can­cer in older men: results from the Baltimore Longi­tudinal Study of Aging. BJU Int 2010; 105(6): 824–829.
30. Koo JM, Shim BS. Significance of serum testo­sterone prostate-specific antigen (PSA) elevation and prediction of prostate cancer in patients with psa above 10ng/ml. Korean J Urol 2010; 51(12): 831–835.
31. Kaufman JM, Graydon RJ. Androgen replacement after curative radical prostatectomy for prostate cancer in hypogonadal men. J Urol 2004; 172(3): 920–922.
32. Agarwal PK, Oefelein MG. Testosterone replacement therapy after primary treatment for prostate cancer. J Urol 2005; 173(2): 533–536.
33. Khera M, Grober ED, Najari B et al. Testosterone replacement therapy following radical prostatectomy. J Sex Med 2009; 6(4): 1165–1170.
34. Sathyamoorthi K, Stein M, Mohammed O et al. Testosterone replacement therapy in high risk patients following radical prostatectomy. J Urol 2010 (Suppl).
35. Sarosdy MF. Testosterone replacement for hypo­gonadizm after treatment of early prostate cancer with brachytherapy. Cancer 2007; 109(3): 536–541.
36. Morales A, Black AM, Emerson LE. Testosterone administration to men with testosterone deficiency syndrome after external beam radiotherapy for loca­lized prostate cancer: preliminary observations. BJU Int. 2009; 103(1): 62–64.
37. Morgentaler A, Lipshultz LI, Bennett R et al. Testo­sterone therapy in men with untreated prostate cancer. J Urol 2011; 185(4): 1256–1261.
38. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ et al. Testo­sterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(6): 2536–2559.
39. Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone--replacement therapy and recommendations for monitoring. NEJM 2004; 350(5): 482–492.
40. Rhoden EL, Morgentaler A. Influence of demographic factors and biochemical characteristics on the prostate-specific antigen (PSA) response to testo­sterone replacement therapy. Int J Impot Res 2006; 18(2): 201–205.
41. Cooper CS, Perry PJ, Sparks AE et al. Effect of exogenous testosterone on prostate volume, serum and semen prostate specific antigen levels in healthy young men. J Urol 1998; 159(2): 441–443.
42. Behre HM, Bohmeyer J, Nieschlag E. Prostate volume in testosterone-treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls. Clin Endocrinol 1994; 40(3): 341–349.

Ohodnoťte článek:
 

Celkové hodnocení článku:
 
2.2/5, hodnoceno 79x
 
 
 

Diskuze čtenářů


Vstoupit do diskuze




 

Předplatné

Předplaťte si časopis

S předplatným získáváte plný přístup ke všem článkům.

více informací

 

Aktuální číslo

Vydání číslo: 1 / 2016

zobrazit obsah

 

 
Starší ročníky
 

Nejčtenější